2008ISHNE心衰论坛：问答一

       关键词:2008ISHNE心衰论坛 心力衰竭  地高辛  β受体阻滞剂
       编者按：第二届心力衰竭国际在线会议于2008年4月1日-4月30日在网上举行。此次论坛由ISHNE主办，据估计全球约有110个国家的15000名医生参加本次论坛，共同在线交流。本次网上会议主题围绕心衰的诊断、早期诊断及治疗展开，并开展病情介绍及治疗策略讨论的讲座，使全世界的医生能够方便地、按照自己的时间浏览并组织学习，为他们的临床工作起到指导作用。

       Ruiqing Dong问：:在慢性心衰的课件中：它描述的是一个综合征还是（Yabluchansky, Nykola ）？他建议治疗中采用低剂量的地高辛，谁能告诉我剂量应该是怎样的？低剂量地高辛神经激素方面的影响？谢谢。
      Yabluchansky Mykola (Nickolay)  答：这是个很好的问题，对于顺势治疗，我的意思是0.25
mg/天的剂量（没有负荷量）。在这种情况下，地高辛的影响主要在于神经激素机制的影响，而没有直接对心肌本身的作用（即如文中所述的洋地黄化）。祝好。

       Maciej Sosnowski MD,PhD问： 尊敬的各位专家：很多心衰患者合并有肺气肿和慢阻肺的症状和体征。根据目前心衰的指南倍他受体阻滞剂应该是高度推荐，但是另一方面肺气肿和慢阻肺需要其他的倍他受体激动剂。那么倍他受体阻滞剂应该停用吗？如果二者和拥有应该如何进行。谢谢。
       Dr. Perez Riera答：亲爱的 Dr Maciej Sosnowski:HF、高血压、CAD患者服用β-受体阻滞剂可以降低其死亡率，尤其是手术期间的死亡率。β-受体阻滞剂一直被认为应该禁用于慢性阻塞性肺病(COPD) 患者。COPD对肺外脏器有明显的影响，尤其是对心血管系统。HF常见于COPD患者。COPD 患者发生HF的病因鲜为人知，但是它可能与人们CAD患病率高有关。最近数据表明，COPD患者舒张性左室功能不全可能对HF的发生起着一定作用(1)。
       COPD患者左室收缩和舒张功能均受到损害，尤其肺高压患者。这种损害与以下因素独立相关：肺动脉收缩压、右室心肌工作能力指数、第一秒用力呼气容积 (FEV1)(2)。Salpeter S等人为了评估选择性心脏β-受体阻滞剂对COPD患者呼吸功能的影响，从而对CochraneAirways Group Specialised Register (通过对CENTRAL, MEDLINE, EMBASE 和CINAHL系统检索获得)进行了一个综合性的调查(3)。为了鉴别1966年到2005年5月的随机双盲对照试验，作者并未以语言为基础排除某些试验。随机双盲对照试验通过单剂量或长期服用选择性心脏β-受体阻滞剂来研究该药物对COPD患者症状或第一秒用力呼气容积的影响。两个评论家从选择的文章中提取出数据，通过商谈找出差别。两个干预性试验内容是服用β-受体阻滞剂，单剂量或者长期服用，之后服用β2-受体激动剂。共包括11个单剂量治疗试验和9 个长期治疗试验，服药时间为2天到12周，符合选择标准。选择性心脏β-受体阻滞剂无论是单剂量用药还是长期用药，与安慰剂相比，对FEV1或呼吸症状均未产生明显影响，而且不影响β2 -受体激动剂对FEV1的治疗效果。一项亚组分析表明，对严重COPD患者或可逆性阻塞性肺病患者的研究结果也与此结果相同。COPD患者服用选择性心脏 β-受体阻滞剂(阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔、贝凡洛尔和艾司洛尔)并没有产生呼吸系统不良作用。选择性心脏β-受体阻滞剂除了应用于HF、 CAD和高血压患者外，不应该常规的禁用于COPD患者。

    参考文献：
1)    Watz H, Waschki B, Kirsten AM, Claussen M, Magnussen H.Heart failure in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) Dtsch Med Wochenschr. 2008; 133:717-719.
2)    Yilmaz R, Gencer M, Ceylan E, Demirbag R.Impact of chronic obstructive pulmonary disease with pulmonary hypertension on both left
ventricular systolic and diastolic performance. J Am Soc Echocardiogr. 2005;18:873-881.
3)    Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E.Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19;(4):CD003566
向所有的与会人员问好！

    Dra. Bernardo问：您好！ 我想知道这是一个什么样的可以用于COPD和HF的特殊β-受体阻滞剂，谢谢！
   
    答：亲爱的Dra. Bernardo：β-肾上腺素能受体阻滞剂的药效学和药代动力学的主要不同被认为是优化功效和不同患者如何选择最佳药物治疗方面。β-受体阻滞剂禁用于哮喘患者，慎用于心衰患者。对于HF和COPD患者，你可以选择酒石酸美托洛尔。正性肌力药物联合β-受体阻滞剂治疗心功能IV级的严重HF患者是有效的。当不能选择心脏移植时它可能作为姑息疗法，或作为心脏移植的桥梁。口服依诺西蒙(一种磷酸二酯酶抑制剂)≤ 1mg/kg体重日3次，临床症状稳定后联合口服酒石酸美托洛尔，美托洛尔起始剂量为6.25 mg、日二次，逐渐增至靶剂量100-200 mg/day。这些亲脂药物如美托洛尔，已被证实可以降低CHD患者的死亡率，尤其是SCD患者的死亡率。与对照组相比，哮喘伴或不伴COPD的患者，应用选择性和非选择性心脏β-受体阻滞剂可以提高住院和急诊就诊率。这些患者应该只在心源性危险超过肺源性危险时服用β-受体阻滞剂，或者同时伴发心脏病（如以前存在AMI或存在CHF）时，服用β-受体阻滞剂可以降低其死亡率。只患有COPD的患者，选择性心脏β-受体阻滞剂可以轻度提高急诊就诊率，但是降低住院危险率。非选择性β-受体阻滞剂可以降低这些患者的急诊就诊率和总就诊率。β-受体阻滞剂治疗COPD患者比治疗哮喘伴或不伴COPD患者的安全阈要宽(2)。

    参考文献
1)    Shakar SF, Abraham WT, Gilbert EM, Robertson AD, Lowes BD, Zisman LS, Ferguson DA, Bristow MR.Combined oral positive inotropic and beta-blocker therapy for treatment of refractory class IV heart failure. J Am Coll Cardiol. 1998;31:1336-1340.
2)    Brooks TW, Creekmore FM, Young DC, Asche CV, Oberg B, Samuelson WM. Rates of hospitalizations and emergency department visits in patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease taking beta-blockers. Pharmacotherapy. 2007; 27:684-690.

2008ISHNE心衰论坛：问答四

      关键词：2008ISHNE心衰论坛 心力衰竭 雷诺嗪 CRT
      编者按：第二届心力衰竭国际在线会议于2008年4月1日-4月30日在网上举行。此次论坛由ISHNE主办，据估计全球约有110个国家的15000名医生参加本次论坛，共同在线交流。本次网上会议主题围绕心衰的诊断、早期诊断及治疗展开，并开展病情介绍及治疗策略讨论的讲座，使全世界的医生能够方便地、按照自己的时间浏览并组织学习，为他们的临床工作起到指导作用。

       1.来自墨西哥的Luis M. Gomez Saenz医生问：雷诺嗪(血管扩张药)对心衰患者的治疗有效，但是对心脏缺血的治疗效果不佳，事实是否是这样的？如果是这样的话，病情进展到什么情况时需要有明确的治疗区分？
      Andrés Ricardo Pérez Riera回答：亲爱的Dr. Luis Gómez Saenz：雷诺嗪是一种新奇的抗心绞痛药物，血浆浓度为2-6 mmol/L时具有抗心肌缺血作用，而且不会降低心率和血压。雷诺嗪可以抑制迟钠电流，心肌缺血时通过减少[Na]i 缓解心绞痛症状，因此，通过Na/Ca交换可以减少Ca内流。AMI时氧化应激增加了迟钠电流。Na和Ca负荷增加被抑制和挛缩似乎可以解释雷诺嗪的抗心肌缺血作用。雷诺嗪可以产生与长期服用胺碘酮相似的离子通道效应(减少I(Kr), I(Ks),late I(Na), 和I(Ca))。雷诺嗪抑制EADs和减少TDR的作用表明，它除了具有抗心绞痛作用外，还具有抗心律失常作用。SCD, 高儿茶酚胺血症, 糖尿病和HF与心脏内外膜多不饱和脂肪酸(PUFA)含量改变有关。试验数据表明，与膜稳定有关的2条代谢途径可能会成为保护细胞的治疗目标。可以增加心脏磷脂循环的药物（雷诺嗪）显示出抗心肌缺血作用而无血流动力学影响。这种作用基于脂肪酸合成磷脂过程改变，它降低能量生成的有效性。一种营养疗法同样使结果具有希望。除了抗心律失常作用，食物中的二十二碳六烯酸可以减少脂肪酸能量消耗，从而使需氧量降低。包括脂肪酸在内的心脏代谢途径应该被视为一个不确定平衡的整体。糖尿病患者的心肌具有不同的代谢状态，与冠心病的心肌相似。糖尿病和其它慢性心脏病患者在脂肪酸代谢紊乱方面有共同特点，导致能量平衡改变，长链PUFAs 减少，心脏内外膜上脂肪酸分布改变。然而，以上紊乱不能做为独立治疗目标，应该被视为整体。向全体与会人员问好！

       2.来自西班牙的Jose Luis 医生问：房颤和心衰：房颤消融还是房室结消融并植入CRT？
       美国的Brian Olshansky回答：谢谢你的提问。这是一个非常重要、非常有趣但难以回答的问题。我认为，言外之意，标准药物治疗如AF心率和心律的控制对该患者难以凑效，AF明显加重而出现心衰症状和体征；否则甚至不需要考虑消融治疗；如果是的话，需要考虑心房“踢动”，任一一种治疗的短期和长期成功率，AF的频率(静息和运动时)，QRS宽度，左房大小，AF类型(阵发/持续或永久)及AF的频率波动性。如果心率被控制“合适”的话，没有必要消融房室结，如果心率快，但血压太低而不能加用beta受体阻滞剂的话，用地高辛控制心率，可选用房室结消融加CRT起搏。如果左房大小相对稳定(如<50mm) 药物不能控制心率，可达龙不能转复窦律，则有充分理由考虑两种方法中的任一：房室结消融并CRT或房颤消融。但尚无随机研究从临床标准比较两种方法，如果左房<5.0cm，房颤持续存在<1年，我会在房室结消融+植入CRT前优先考虑房颤消融。绝大多数伴心房扩大的CHF患者中，我不怀疑房颤消融的高成功率，甚至对持续时间久者。如果房颤消融成功的话，则其可能是对中期效果的更好选择(没有人知道长期效过果)。很抱歉在此长篇赘述，但这里讨论的内容确实很多。

      讨论1: Dr Mauricio Rondón：亲爱的朋友们：我斗胆在此予以评论，有房室传导阻滞症状而需要植入起搏器或植入双腔起搏器的CHF患者中经常见到这种双腔反应模式，由于只有右室起搏，导致患者左室内和心室间失同步而在短时间内心衰症状加重，最佳的选择是开始即植入有更好的起搏效能的双室再同步装置，进而预防收缩受损(Hobypace研究)。可设定TRC改良系统，右房和心室两个电极植于冠状窦，确保心室起搏部位准确(侧壁和后外侧壁)。如果有巴西的Pachon教授在场，可以在RV中选用双极” bitopic”系统：RV顶部和RVOT双腔起搏，其结果良好，甚至在出现一过性的继发性LV功能受损时。祝好。

      讨论2: Arthur J. Moss, MD：患者有冠心病后左室功能不全，NYHA分级逐渐进展，血压控制不佳，心率略快。第一步，采取以下措施适宜 1)增加beta受体阻滞剂和/或换为卡维地洛逐渐加到最大耐受剂量；2）增加ACEI剂量以更好控制血压；3)开始口服利尿剂如呋塞米。上述措施联合应用看显著改善症状。相比身高，如果体重增加，应采取减肥计划。如果4小时动态心电图监测发现心律失常(如房颤、室早或室上速)，应进行症状-界值的铊运动负荷试验以发现运动相关的ST段改变及可逆性心肌灌注障碍。如果有心肌缺血证据，则应进行冠脉造影。根据其QRS宽度和射血分数，尚达不到心脏再同步治疗的标准/适应征如果增加药物方案不能改善症状以及无可逆性冠状动脉疾病证据，心脏再同步治疗不失为一种有潜力的选择。

       3.巴西的Augusto Uchida医生问：如何评价心衰患者再同步治疗的有效性？
       美国的Arthur Moss教授回答：评价心衰患者再同步治疗的有效性可以在术后一个月，进行下列功能测试：活动耐量、NYHA心功能分级、6分钟步行实验、也可进行心脏超声检查评价左室射血分数和收缩及舒张期左室内径来评价。祝好。

       4.问：病例#1： 58 岁男性患者，热爱网球运动。有心梗病史，冠状动脉左前降支植入一枚支架，近期无心绞痛发作。他患有中度高血压，血糖边缘性升高。该患者接受适当治疗，β受体阻滞剂、ACE-抑制剂治疗高血压，另外，服用他汀类药物。逐渐出现上一层楼气短症状。体格检查除了规则心律80bpm、BP155/90和左侧颈动脉血管杂音外，无其它阳性发现。ECG显示NSR、陈旧前壁心梗、QRS间期0.11s、电压示边界性LVH，以及非特异性ST & T改变。超声心电图显示EF35%，前壁运动功能减退，LV舒张期内径中度增加(55mm)，LA增大(47mm)。您准备如何做以便对该患者进一步诊断和临床治疗？
       Prf.Cordially回答：我首先要做的是给患者应用多巴酚丁胺后行应激超声心动图检查，目的有二：第一、小剂量(初始给予5mg/Kg/m，证实梗塞区域是否仍有活性–室壁运动机能减退还是完全不能运动-SIC) ；第二、鉴别其它地方是否梗塞(大剂量，必要时加用阿托品)。为了证实心肌是否具有活性，另一个方法是MNR，同时应用钆延迟增强技术。如果结果阳性，则马上行血管造影术，并根据冠状动脉解剖行血管成形术。如果无法行血管成形术，则行TSI(组织同步成像)技术来明确是否存在非同步化，因为QRS间期正常并不能排除这种可能性。

2008ISHNE心衰论坛：问答五

      关键词：2008ISHNE心衰论坛  心力衰竭 ACEI β受体阻滞剂
      编者按：第二届心力衰竭国际在线会议于2008年4月1日-4月30日在网上举行。此次论坛由ISHNE主办，据估计全球约有110个国家的15000名医生参加本次论坛，共同在线交流。本次网上会议主题围绕心衰的诊断、早期诊断及治疗展开，并开展病情介绍及治疗策略讨论的讲座，使全世界的医生能够方便地、按照自己的时间浏览并组织学习，为他们的临床工作起到指导作用。

       1.Yabluchansky Mykola问：尊敬的同道：您好，我很想知道“地高辛首先与梗死组织结合并增加中毒的风险”这句话的出处。我认为，梗死心肌是指已经死亡的心肌，不可能与其他心肌发生信息的联系，因此不可能药物毒性的增加。目前，地高辛多按照标准量法给予，不存在早期的洋地黄化。该剂量不会引起神经激素代谢的紊乱，因此其治疗是有益的。祝好。
       Marrick Kukin回答：尽管目前仍存在争论，在ST段抬高型心梗发生的开始数小时内应用洋地黄类药物能够引起心律失常发生率的增加。对于急性心梗患者，ACEI和β受体阻滞剂的应用是非常必要的，这两种药物已被证实能够减低死亡率、降低在住院率、改善左室重构。多谢。

       2.Dr Carlos Rodriguez Artuza问：请Dr. Dubner允许我问下面的问题: 男性病人，83岁，14年前行冠状动脉旁路移植手术，EF30%，QRS 145ms，左束支传导阻滞，左心室室壁瘤，Holter：阵发性一度AVB，非持续性室性心动过速（5搏），接受CHF最佳治疗，现服用ACEI、卡维地洛、螺内酯、小剂量呋塞米、硝酸酯类、他汀类和ASA。昨天该患者参考了内科学，问他能否行再同步起搏器植入治疗?
    Dra. Valero回答1：对于再同步器植入，指征似乎是明确的，但是病人的一般状态以及功能分级和HF进展程度应该明确，以便于我们对植入做出判定。
       Carlos Rodríguez Artuza回答2：Dr. Valero，您好！我在委内瑞拉向您问候。我不明白如何对右室壁存在室壁瘤的患者行再同步治疗。关于他的一般状态，我不知道该患者属于何种临床类型，虽然他NYHA分级为II-III级。这是我的疑惑，我想知道您的经验，您对这样的患者行再同步或除颤治疗吗？以下是明确的：心肌缺血，EF30%，Holter示非持续性 VT 。致以我最好的问候，我愿意继续参与这个有趣的、精彩的临床案例讨论。

       3.Dra. Marisol Camacho问：我是来自古巴的Marisol Camacho。我致力于全科和肾脏病学研究，因为很多患者在透析治疗之前都会死于心血管疾病，我想知道您是如何看待慢性肾脏疾病影响CHF这一问题的?
      来自巴西São Paulo的Andrés Ricardo Pérez Riera回答：尊敬的来自古巴的Dr Marisol Camacho、Dr. Semanat Vaillant和Dr. Jácome Ruiz，以下是我对该问题的回答。这是一个很尖锐而有趣的问题。慢性心力衰竭(CHF)常常与血流灌注不足引起的肾功能受损有关。这样的患者对肾灌注压改变很敏感，如果压力下降太快，则有可能出现急性肾小管坏死。ACEIs 和螺内酯可能会影响肾功能和钾离子平衡。我的建议是:1)对老年LVEF <20%的患者应该特别谨慎，应用利尿剂和高龄都会增加这种风险。2)停止补钾治疗。3)对体重变化加以关注。4)应考虑常规利尿剂剂量的调整。5)CHF伴糖尿病会增加肾功能不全的危险，但是，与安慰剂组相比，依那普利组显示这种危险降低。我们应该频繁监测电解质和肾功能情况。β-阻滞剂和高EF对所有患者都有肾脏保护作用。CRF也可能与体过多有关。CRF患者贫血和高血压可以导致LV扩大，使预后差，因此改善以上因素是非常重要的。HF患者贫血发病率是不明确的。很多研究已经证实贫血和某些患者HF预后有关。对于慢性肾脏病患者来说，贫血对心血管系统产生不良影响是确定的。有新资料建议贫血可以作为HF患者心脏发病率和死亡率的病因来治疗。在任意选定的HF人群中，贫血发病率较高，并且它对心功能较好患者的长期死亡率有独立预后影响价值(1)。CHF患者脑钠素 (BNP)水平增加。理论上，BNP水平可以帮助测定透析患者的“干体重”。血浆BNP水平不会明显受上次超滤容量和时间的影响。然而，BNP水平可能是透析患者心血管事件发病率和死亡率的有用预后评估参数(2)。心房肽(ANP)和神经肽Y(NPY)的血浆水平是预测透析患者猝死发生的重要参数，而NPY与慢性死亡有关。显然，ANP和NPY概括了透析患者很多因素的有害影响(3)。为了阐明贫血对HF患者预后影响，应该采用一个标准的贫血定义来说明妇女绝经状态。应该包括年龄、HF严重度、肾功能评价、重要并发症和是否应用 ACEIs，正常贫血原因应除外。包括这些因素能让我们更好的确定贫血和心衰预后的关系 (4)。腹膜透析患者有较高的舒张功能不全发病率。较多患者出现LV 扩大，也使舒张功能不全容易发生。非侵入性组织多普勒技术和E/E"比值比腹膜透析诊断舒张功能不全更加敏感。肾功能不全的临床预后在一定程度上依赖于透析模式。对于持续性腹膜透析和血液透析患者，血压和血清胆固醇水平也是我们所考虑的问题。血压和胆固醇水平也是肾脏病发病率和死亡率的重要影响因素 (5)。
      参考文献
1)  Domínguez Franco A, Peña Hernández J, Pérez Caravante M, etal..Long-term prognosis value of anemia in a non-selected populationwith heart failure Med Clin (Barc). 2007; 128: 370-371.
2) Alsuwaida A.Influence of erythropoietin dose and albumin levelon the plasma brain natriuretic peptide in hemodialysis patients. Saudi
J Kidney Dis Transpl. 2006; 17:171-176.
3) Odar-Cederlöf I, Ericsson F, Theodorsson E, et al.Neuropeptide-Y and atrial natriuretic peptide as prognostic markers inpatients on hemodialysis. ASAIO J. 2003;49:74-80.
4) Lindenfeld J.Prevalence of anemia and effects on mortality inpatients with heart failure. Am Heart J   2005;149:391-401.
5) Suzuki T, Kanno Y, Nakamoto H,Peritoneal dialysis versushemodialysis: a five-year comparison of survival and effects on thecardiovascular system, erythropoiesis, and calcium metabolism. Adv PeritDial. 2003;19:148-154.

       4.来自西班牙的Dr. Jose Luis Merino问：治疗房颤合并心衰：房颤射频消融还是房室交界区消融后CRT植入？
       来自美国的Dr. Brian Olshansky回答：感谢你的提问，这个问题提得很重要，也是很有趣但又很难解答的问题。提醒一下，我觉得首先要确定该患者的标准药物治疗是否到位，比如房颤的室率控制和节律控制，如果心率（律）控制得不好会使心衰的症状和体征恶化。如果标准药物治疗不到位，那么不应考虑上述治疗。如果药物治疗合适，但需要控制心房率，以及短期和长期心率的有效控制需要考虑以下情况：静息和运动下房颤的心室率，QRS宽度、左房大小、房颤的类型（阵发性、持续性或永久性）、房颤心室率的波动情况。
       如果心率得到合适控制，那就没必要进行房室结消融。如果心率过快，而加用β受体阻滞剂控制心率又导致血压过低，这种情况下应当进行房室结消融后CRT起搏。如果心房的大小相对可以维持（如直径<5.0cm），药物治疗不能控制心率，胺碘酮不能有效控制节律，那么考虑房室交界区消融后行CRT或房颤射频消融是合理的。目前尚无随机资料从临床角度研究比较各种方法的优劣。心房内径<5.0cm、房颤持续时间<1年的患者，刚开始可选择行房颤消融（甚至可能做两次），如果房颤复发后再进一步考虑行房室交界区消融后植入CRT。我觉得心衰而且心房增大的患者房颤消融的成功率并不高，特别是那些房颤持续时间较长的。如果房颤消融成功，目前是较好的治疗方法，但远期的结果无人能知晓。

2008ISHNE心衰论坛：问答七

       关键词：2008ISHNE心衰论坛  心力衰竭 MAP MKP-2 左室重塑
       编者按：第二届心力衰竭国际在线会议于2008年4月1日-4月30日在网上举行。此次论坛由ISHNE主办，据估计全球约有110个国家的15000名医生参加本次论坛，共同在线交流。本次网上会议主题围绕心衰的诊断、早期诊断及治疗展开，并开展病情介绍及治疗策略讨论的讲座，使全世界的医生能够方便地、按照自己的时间浏览并组织学习，为他们的临床工作起到指导作用。

       英国的Lawal Ahmed教授问：大家好，首先祝你们一切顺利。我的问题是：丝裂原活化蛋白(MAP)激酶磷酸酶-2 ( MKP-2)在心脏肥厚和心衰过程中是否起作用？ 有的文献提到MKP-1会起作用，但是对于MKP-2我不能确定。
       巴西圣保罗的Andrés Ricardo Pérez Riera回答：是的，CHF和心梗(MI)后患者循环中白介素(IL)-6和相关细胞因子水平是升高的。IL-6血浆浓度与患者心脏功能状态下降有关，并且为预后提供重要信息。若压力负荷过大或出现心梗，IL-6普通受体亚单位就会磷酸化，然后激活至少3条不同的信号传导途径(1):
      1)信号传导与转录活化因子1和3(STAT1/3)
      2)Src-同源性酪氨酸磷酸酶 2 (SHP2)-Ras-ERK
      3)PI3K-Akt 系统
      Gp130 受体介导的信号传导促进心肌细胞存活，诱发肥大，调整心肌细胞外基质和心脏功能。
       Gp130 受体系统和它的主要下游介质STAT3在心脏保护中起着重要作用。上调的蛋白激酶C(PKC)信号传导对降低CHF患者心室肌丝的收缩性起着重要作用。
      CHF晚期，肌丝蛋白出现于高度磷酸化晚期，可以增加蛋白激酶C-α 的活性和信号传导(2)。心脏再同步治疗(CRT)可以逆转部分和整体的分子重构，对应激激酶产生更多同源激活作用，减少细胞凋亡。这种改变受益于CRT治疗，可能会提高心脏功效和改善预后(3)。
       非同步心衰(DHF)患者，丝裂原活化激酶p38和钙/钙调素依赖性激酶不成比例的表达/激活(50%到150%)，侧壁向室间隔收缩晚期(高张力)，肿瘤坏死因子α增加。以上现象不存在于CRT患者。通过末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口内标记染色法、细胞凋亡蛋白酶-3活性、核聚ADP核糖聚合酶分裂评估细胞凋亡较少用于CRT，较多用于DHF心脏，而且经常伴随增强的Akt磷酸化/活性。DHF患者Bcl-2和BAD蛋白减少，CRT治疗后则恢复，并且伴随BAD磷酸化，BAD-14-3-3相互作用增强，磷酸酶PP1α减少，这与抗细胞凋亡效应相一致。与CRT相比，DHF时，其它凋亡 Akt-偶联调整基因(FOXO-α和GSK3β)会出现更多的磷酸化，因此较少受影响。缺乏Shp2时，压力负荷过大不会导致心脏肥厚，表明Shp2具有心脏保护作用，通过控制Erk/MAPK和RhoA信号传导途径介导。肌肉Ptpn11缺失的小鼠，基因编码SH2功能领域PTP Shp2，迅速出现代偿性扩张性心肌病，没有肥大期，在生后的第二个月出现心脏功能障碍。原发性Shp2-缺乏心肌病，细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶(Erk/MAPK)对多种可溶性激动剂和压力负荷的激活作用存在缺陷，但是在 RhoA 信号转导途径中表现出高活性。对Erk1/2-和RhoA途径受特殊抑制的原发性心肌病治疗表明，Erk/MAPK和RhoA 活性异常可以导致Shp2-缺失的扩张性心肌病(4)。

    参考文献
1) Fischer P, Hilfiker-Kleiner D.Survival pathways in hypertrophy andheart failure: the gp130-STAT3 axis. Basic Res Cardiol. 2007; 102: 279-297.
2) Belin RJ, Sumandea MP, Allen EJ, Augmented protein kinaseC-alpha-induced myofilament protein phosphorylation contributes tomyofilament dysfunction in experimental congestive heart failure. CircRes. 2007; 10:195-204.
3) Chakir K, Daya SK, Tunin RS, Reversal of global apoptosis andregional stress kinase activation by cardiac resynchronization.
Circulation. 2008; 117:1369-1377.
4) Kontaridis MI, Yang W, Bence KK, et al. Deletion of Ptpn11 (Shp2)in cardiomyocytes causes dilated cardiomyopathy via effects on theextracellular signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinaseand RhoA signaling pathways. Circulation. 2008;117:1423-1435.

       讨论：Dr. Sergio Dubner：1997年，我们两位同道Zornoff 和Spadaro出版了一本关于心梗后左室重塑的研究。研究左室前壁心梗的狗应用地高辛治疗的效果。经过六周的治疗，心梗的面积和胶原含量在治疗组和非治疗组中相似。在接受药物治疗的狗中，尽管梗死的范围扩大、左室整体扩张、左室质量指数增加，但射血分数仍得以保持。作者假设，在急性情况下，剩余组织受到的正性肌力刺激将增加运动不能节段的肌纤维伸展，从而导致进一步扩张。反常的是，收缩功能的改善减少了左室容积，导致腔壁的张力减小。因此，降低了对心室壁肥厚的刺激。在试验模型中，正性肌力的刺激似乎导致了心梗后形态-功能模型更有利的变化。除了这些研究观察结果，有证据表明应用正性肌力药物可能产生有害作用。一项临床研究显示，应用地高辛是一项增加心梗后死亡风险的独立预测因子。同时，关于长期使用正性肌力药物的报道显示其增加左室功能不全患者的死亡率。因此，心梗的急性期和慢性期正性肌力的应用商有争议，需要进一步研究。
   
       讨论：Dr. Sergio Dubner：慢性心衰地高辛治疗的适应症和禁忌证：
       1）研究表明地高辛可改善症状但对提高存活率无益处。
       2）地高辛可以通过降低交感活性而起作用。
       3）地高辛对左室收缩功能正常的患者无效。
       4）严重心衰、心脏扩大伴有第三心音奔马律的患者对地高辛治疗的获益最大。
       5）轻至中度心衰患者若对ACEI或b受体阻滞剂治疗无反应，可使用地高辛。
       6）RADIANCE研究显示，撤去使用地高辛会导致心衰明显恶化，运动耐量和LVEF下降。心衰稳    的、轻至中度心衰NYHA分级II-III级、以及LVEF≤ 35的患者观察其撤除地高辛的效果。两项试验均显示，地高辛可防止临床症状恶化，较少住院率，改善活动耐量，改善左室功能，但对慢性心衰患者的长期从生存率无益。
      7）小剂量地高辛可能获益。Ahmed等 (2006)发现，如果运用小剂量0.125-0.250mg地高辛使其血药浓度在0.5-0.9 ng/ml对于所有心衰患者包括那些左室收缩功能保持的患者在内，地高辛可减少死亡率和住院率。
      8）决定地高辛使用的合适剂量时，需考虑肾功能和可能存在的药物之间的影响。
      9）一般而言，心梗后急性期应避免使用地高辛。心梗后使用地高辛会产生有害作用。地高辛可能通过增强心肌收缩力，包括外周和冠脉血管的收缩而增加心肌耗氧量。地高辛会刺激室性心律失常、增加梗死面积。由于心梗后数周后存在顿抑心肌，因此急性心梗期间应避免使用地高辛，除非有强烈的适应指征。
      10）房颤患者b受体阻滞剂或钙离子拮抗剂控制心室率不佳或上述药物使用禁忌时，可使用地高辛控制心室率。

参考文献：
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