如何引起多发性骨髓瘤

      多发性骨髓瘤（Multiple myeloma,简称MM）是骨髓内浆细胞异常增生的一种恶性肿瘤.由于 骨髓中有大量的异常浆细胞增殖,引起溶骨性破坏,又因血清中出现大 量的异常单克隆免疫球蛋白,尿中出现本周氏蛋白,引起肾功能的损害 ,贫血,免疫功能异常. MM起病徐缓,早期可数月至数年无症状.出 现临床症状繁多,常见贫血,骨痛,低热,出血,感染,肾功能不全, 随着病情进展,可出现髓组织浸润,M球蛋白比例异常增高,从而导致 肝脾淋巴结肿大,反复感染,出血,高粘综合征,肾功能衰竭等. MM的发病年龄多见于中年和老年,以50-60岁之间为多,男性多 于女性,男女之比约为2：1.MM在所有肿瘤中所占比例为1%,占血液肿 瘤的10%.本病的自然病程为0.5-1年,经治疗后生存期明显延长或长 期“带病生存”. 【病因】 迄今尚未完全阐明,可能的病因有电离辐射,接触工业或农业毒物,与慢性感染,慢性抗原刺激 有关,还可能与遗传有关,以及与IL-6等细胞因子有关.日本原子弹爆炸后幸存者中,骨髓瘤的发病 率与死亡率均有增加.本病可发生于慢性骨髓炎,肾盂肾炎,结核病,慢性肝炎,自身免疫性疾病的 基础上,因为长期慢性感染可表现为淋巴-网状系统增生,自身免疫反应及高丙种球蛋白血症. 【分型】 1.一般分型,可分为5型：（1）孤立型;（2）多发型;（3）弥漫型;（4）髓外型;（5）白 血病型. 2.根据免疫球蛋白分型 （1）IgG型：多见,占50%-60%,易感染,高钙血症和淀粉样变较少见. （2）IgA型：占25%,高钙血症明显,合并淀粉样变,出现凝血异常及出血倾向机会较多,预后 较差. （3）IgD型：很少见,仅占1.5%,瘤细胞分化较差,易并发浆细胞性白血病,几乎100%合并肾功 能损害,生存期短. （4）IgM型：少见,易发生高粘滞血症或雷诺氏现象. （5）轻链型：占20%,80%-100%有本周氏蛋白尿,易合并肾功能衰竭和淀粉样变性,预后很差 （6）IgE型：很罕见. （7）非分泌型：占1%以下,血与尿中无异常免疫球蛋白,骨髓中浆细胞增高,有溶骨改变或弥 漫性骨质疏松. 【临床表现】 MM起病徐缓,可有数月至十多年无症状期,早期易被误诊.MM的临床表现繁多,主要有贫血,骨 痛,肾功能不全,感染,出血,神经症状,高钙血症,淀粉样变等. 症状： （一）MM瘤细胞浸润表现 1.骨痛,骨骼变形和病理骨折 骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞,使骨质溶 解,破坏,骨骼疼痛是最常见早期出现的症状,约占70%,多为腰骶,胸骨,肋骨疼痛.由于瘤细胞对 骨质破坏,引起病理性骨折,可多处骨折同时存在. 2.贫血和出血 贫血较常见,为首发症状,早期贫血轻,后期贫血严重.血小板减少,出血症 状多见,皮肤粘膜出血较多见,严重可见内脏及颅内出血. 3.肝,脾,淋巴结和肾脏浸润 肝,脾轻度,中度肿大,颈部淋巴结肿大,骨髓瘤肾. 4.其他症状 部分病人在早期或后期可出现肢体瘫痪,嗜睡,昏迷,复视,失明,视力减退. （2）骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白引起的症状 1.继发感染 感染多见于细菌,亦可见真菌,病毒,最常见为细菌性肺炎,泌尿系感染,败血 症,病毒性带状庖疹也可见. 2.肾功能损害 50%-70%病人尿检有蛋白,红细胞,白细胞,管型,出现慢性肾功能衰竭,高 磷酸血症,高钙血症,高尿酸血症,可形成尿酸结石. 3.高粘滞综合征 约为2%-5%发生率,头晕,眼花,视力障碍,并可突发晕厥,意识障碍.多 见于IgM型MM. 4.淀粉样变 发生率为5%-10%,常发生于舌,皮肤,心脏,胃肠道等部位. （三）浆细胞性白血病 符合外周血浆细胞数大于20%,肝脾肿大,白细胞数大于15×109/L,则为 浆细胞白血病. 体征： Ⅱ,Ⅲ期病人见贫血貌,睑结膜苍白,有或无淋巴结肿大 ,心率增快,肝脾轻,中度肿大,胸骨,肋骨,腰椎骨等部位压痛,或 骨局部触及骨肿块,或有病理性骨折,伴出血可见皮肤瘀点瘀斑,伴肺 部感染时,常有湿啰音. 常见并发症： 主要有肺炎,泌尿系感染,败血症,肾功能衰竭, 病理性骨折. 【诊断标准】 1.骨髓中浆细胞>15％,并有异常浆细胞（骨髓瘤细胞）或骨髓活检为浆细胞瘤.为主要的诊断 依据. 2.血清中出现大量单克隆免疫球蛋白（M蛋白）,IgG>35g/L;IgA>20g/L;IgD>2.0g/L; IgE>2.0g/L;IgM>15g/L或尿中出现单克隆免疫球蛋白轻链,轻链排出>1g/24小时. 3.无其他原因的溶骨病变或广泛性骨质疏松. 【常规治疗】 （一） 化疗 一般采用各种联合化疗方案,初治病人可以选用各方案;在化疗取得完全缓解后, 用VCAP,MEPP方案. MM联合化疗方案.MM患者多年老体弱,全身情况差,过分化疗并无益处. （2） 对症治疗 1.感染 细菌感染,应选用抗生素. 2.高钙血症 增加补液量,多饮水使尿量每日>2000ml,促进钙的排泄. 3.高尿酸血症 大量补液,口服或静脉注射碳酸氢钠,别呤醇100ml/次. 4.贫血 可运用雄性激素. 5.肾功能衰竭 （三） 放射治疗 能使肿块消失,解除局部疼痛,照射200-300cGy骨痛可以减轻. （4） 干扰素 大剂量α-干扰素能抑制骨髓细胞瘤的增值.临床应用干扰素联合化疗的方法治 疗本病,能提高化疗化疗的完全缓解率.用法：（3~5）×10,6单位皮下注射,每周3次,用4-6周. 【预后与转归】 多发性骨髓瘤的预后,未经治疗的病人中位生存期位6个月,化疗后的中位生存期为3年.经综合 治疗后中位生存期可达到5-10年,甚至更长.生存期与年龄,分型,分期以及治疗措施有关. 目前影响MM预后的因素有： （1）浆细胞标记指数; （2）β2-浆细胞幼稚程度; （3）微球蛋白水平; （4）血浆中IL-6效价,可溶性IL-6受体水平; （5）血浆乳酸脱氢酶水平; （6）C反应蛋白水平 （7）患者年龄; （8）血浆单克隆蛋白含量; （9）胸腺嘧啶核苷激酶水平; （10）是否能避免多药耐药现象的出现,如“活性植物疗法”的使用及植物药物应用. 【难点与对策】 多发性骨髓瘤是一种进展性的疾病,应用化疗治疗取得缓解后,大多数病人都会复发,且一部分 病人对原先的化疗药物产生了耐药,加大剂量并不能使患者再次获得缓解,反而容易对骨髓产生抑制 ,并发感染,或出现肝功能损害,疾病终末期的病人,贫血进行性加重,出血,肿瘤细胞增长加快, 多部位的溶骨性改变,出现肾功能衰竭,此时患者对化疗反映很差,生存期只有几个月.故关于本病 的多药耐药,寻求新的有效药物,延长缓解期,延缓疾病的进展,以及如何进行中西医结合治疗等一 系列问题成为我们治疗上的难点. 难点之一：关于多发性骨髓瘤的早期诊断问题 多发性骨髓瘤的临床表现复杂,误诊率很高,患者就诊时的主诉 各不相同,首诊的科室较多,临床医生常常错误的根据单一的症状而诊 断为某一病,引起误诊,文献中综合统计2547例MM误诊率高达69.1％. 另外实验室检查中,某些特异性检查阳性率不高,这也是一个原因.故 临床医生应该对40以上病人出现不明原因腰痛,骨关节疼痛或骨质疏松 ,不明原因贫血,蛋白尿,以及反复腹部感染,引起高度重视并做相应 的检查,如血尿免疫电泳,骨髓穿刺检查,以及头颅,骨盆等部位X线 摄片.从而提高早期诊断率,减少误诊率,对延长生存期有很好的作用 难点之2：关于难治性或复发性多发性骨髓瘤的治疗问题 多发性骨髓瘤易出现对多种化疗药物耐 药即所谓的多药耐药（MDR）,一旦出现MDR,增加了治疗难度,MDR是提高骨髓瘤患者治疗效果的最显 著障碍.由于MDR的存在,使MM成为难治性或复发性MM,这类患者的治疗非常棘手.治疗对策包括采用 积极的中医药治疗.中医药治疗可贯穿于MM治疗的全过程,临床研究表明,活性植物药材对MM的有效 治疗是通过多靶点,多层面而达到治疗效果.而对植物药材有效的病例很少出现耐药现象,有些学者 认为,对MM的治疗植物药材显示出巨大的潜力,有着很重要的研究价值. 【独特疗法】 我院运用肾,脾,骨髓三经同治的“非输血非化疗免疫平衡疗法”,结合现代高科技的基因疗法 成功的研制出“龟鹿生血汤”,“再障1-8”,“犀角地黄素”,“青黄散”,“血小板特效1号”系 列化方剂;打破了白血病靠化疗,贫血靠输血的传统疗法,以见病思源,治病求本,标本兼治等理论 ,采取独特的配方兴奋骨髓,运用“清毒换髓法”和“活血化瘀法”“基因疗法”三联法改善骨髓造 血微环境与微循环,恢复造血干细胞功能,诱导不正常的幼稚细胞分化凋亡,使造血干细胞有一个理 想的生存环境而恢复功能,血象逐步恢复正常.而针对临床上白血病前期病变即骨髓增生异常综合症 的早期症状不典型或根本无明显和体征提出了,清髓生血“的理论,清理骨髓毒素,纠正骨髓病态造 血,刺激骨髓造血,同时结合”扶正祛邪“的治疗方法,使“扶正不留邪,邪去不伤正”有效地防止 了MDS向白血病的进一步恶化.再障是骨髓劳损造成的生血功能障碍,而肾为先天之本,精血之脏,肾 精亏损,则骨髓不充,髓虚则精血不能复生,但单纯补肾往往效果不好,这是因为脾肾有先后天依赖 关系,脾为气血生化之源,既所谓先天滋后天,后天养先天,在补肾的同时加用建脾药如黄芪,白术 ,甘草,茯苓等其疗效更加明显.我们在临床中还发现活血化瘀药具有改善造血微环境和调节免疫作 用,能清除髓海瘀阻而有利于血细胞的再生,既瘀血不去,新血不生.在应用补肾建脾药效果不佳而又 无明显出血倾向的病例,加用活血化瘀药往往可以获得良好的疗效. 【典型病例】 许文君,女, 63岁,福建省厦门市,邮编：361012. 患者1999年2月份因“腰骶,右髋部疼痛伴乏力2月余,加重并胸闷气短3天”之主诉经厦门市医 院诊断为“多发性骨髓瘤”.其后进行放化疗获部分缓解,六次化疗后效差,骨髓造血受抑严重,白 细胞在0.7~2.1×109/L 间变化,疼痛部位增多且加重,体质下降,厌食,夜难寝.家属考虑到化疗 只能降低瘤细胞,停后易复发且老人身体已被催垮,胃肠反应重的现实情况.于2000年1月经治愈患者 介绍来我院就诊时全身呈游走性刺痛,腰骶部疼痛剧烈,强迫半卧位,服“曲马多”疼稍可减轻.重 度乏力,4肢沉困,心悸,气短,咳嗽,胸闷,盗汗,食纳差,腕胀,小便色黄,夜尿频,心烦,多 梦,口干思饮,午后至夜间体温37.3~38.9℃.血象：WBC2.9×109/L,RBC 2.44×1012/L, HGB62g/L,PLT69×109/L.胸部X线检查：左侧胸腔积液.原病理切片：小细胞肉瘤（浆细胞瘤）（骶 尾骨病灶组织高恶度性）.ECT：骶尾部,髂骨,腰L4-5椎体,左侧4-6前肋多部位骨质穿凿,疏松样 低密度破坏灶.诊断：多发性骨髓瘤（IgG型）,中医诊断：骨痹 悬饮. 患者诊断明确,多次化疗 后已对放化疗产生耐药,毒副作用蓄加,正虚愈损,脾失健运,肺失宣降,痰浊形成,痰湿瘀阻,出 现骨髓严重受抑,胸腔积液,疼痛出现.经我院博士专家组会诊后给予“中药+基因疗法”特殊治疗半 月时腰骶部疼痛明显减轻,胸肋部疼痛消失,胸水减少,胸闷气短,咳嗽盗汗现象基本消失,食欲增 加,精神及夜休好转,一月时查血象：WBC4.2×109/L,HGB108g/L,PLT103×109/L,N67%,L31%, X线胸片示：左侧胸腔积液消失.第2疗程治疗中机体全面好转.第4疗程结束仍持续完全缓解,停止 化疗,ECT示“原多部位骨质破坏灶骨密度基本恢复性改变”,患者自我独立生活,无任何不适症状. 阶段性巩固后,患者至今如常人生活,获临床治愈. 戴勋,男,19岁,山西省运城市人.邮编：044000.患者于1999年2月份因“骶尾骨,双足部疼痛,麻 木伴乏力两个月,加重并胸部,腰部疼痛半月”经过山西医科大学附属医院诊断为多发性骨髓瘤.其 后进行放化疗,数次化疗疗效不佳,骨髓造血受抑制严重,.2004年一月经介绍来我院就诊时,全身 呈游走性刺痛,腰骶部疼痛加重,半卧位,负重时加重,服“曲马多”时稍减轻.心悸,气短,咳嗽 ,胸闷,盗汗,食欲差,尿液色黄,夜尿频,多梦.查血象：WBC2900,Hb62克/L.胸部X线检查：左侧 胸腔积液.原病理切片：小细胞肉瘤（浆细胞瘤）,ECT：骶尾部,髂骨,腰L4-5椎体,左侧4-6前肋多 部位骨质破坏灶.诊断为：多发性骨髓瘤并发胸腔积液,给予中药治疗一月后原腰部疼痛明显减轻, 胸肋部疼痛消失,胸闷气短,咳嗽盗汗现象基本消失,食欲增加,精神好转.2月9日血象： WBC4200,Hb108g/L,N67%,L31%,X线胸片示：左侧胸腔积液消失.三个月后ECT示“原多部位骨质破坏 灶骨密度大多数恢复性改变“.患者自我独立生活,无任何不适症状.阶段性巩固后,患者至今如常 人生活,临床治愈.