小儿再生障碍性贫血治疗方法

      包括病因治疗,支持疗法和促进骨髓造血功能恢复的各种措施.慢性型一般以雄激素为主,辅以其他综合治疗,经过长期不懈的努力,才能取得满意疗效,不少病例血红蛋白恢复正常,但血小板长期处于较低水平,临床无出血表现,可恢复轻工作.急性型预后差,上述治疗常无效,诊断一旦确立宜及早选用骨髓移植或抗淋巴细胞球蛋白等治疗.<BR><BR>（一）支持疗法 凡有可能引起骨髓损害的物质均应设法去除,禁用一切对骨髓有抑制作用的药物.积极做好个人卫生和护理工作.对粒细胞缺乏者宜保护性隔离,积极预防感染.输血要掌握指征,准备做骨髓移植者,移植前输血会直接影响其成功率,尤其不能输家族成员的血.一般以输入浓缩红细胞为妥.严重出血者宜输入浓缩血小板,采用单产或HLA相合的血小板输注可提高疗效.反复输血者宜应用去铁胺排铁治疗.<BR><BR>（2）雄激素 为治疗慢性再障首选药物.常用雄激素有4类：①17α-烷基雄激素类：如司坦唑（康力龙,Stanozolone）,甲氧雄烯醇酮,羟甲烯龙（oxｙmetholonE）,氟甲睾酮（fluoxｙmetholonE）,大力补（Dianabol）等；②睾丸素酯类：如丙酸睾酮,庚酸睾酮,环戊丙酸睾酮,十一酸睾酮（安雄）和混合睾酮酯（丙酸睾酮,戊酸睾酮和十一烷酸睾酮）又称"巧理宝"；③非17α-烷基雄激素类：如苯丙酸诺龙和葵酸诺龙等；④中间活性代谢产物：如本胆脘醇酮和达那唑（Danazol）等.睾酮进入体内,在肾组织和巨噬细胞内,通过5α-降解酶的作用,形成活力更强的5α-双氢睾酮,促使肾脏产生红细胞生成素,巨噬细胞产生粒巨噬细胞集落刺激因子；在肝脏和肾髓质内存在5β-降解酶,使睾酮降解为5β-双氢睾酮和本胆烷醇酮,后两者对造血干细胞具有直接刺激作用,促使其增殖和分化.因此雄激素必须在一定量残存的造血干细胞基础上,才能发挥作用,急性,严重再障常无效.慢性再障有一定的疗效,但用药剂量要大,持续时间要长.丙酸睾丸酮50~100Mg/d肌肉注射,康力龙6~12mg/D口服,安雄120~160mg/d口服,巧理宝250mG每周2次肌肉注射,疗程至少6个月以上.国内报告的有效率为34.9％~81％,缓解率19％~54％.红系疗效较好,一般治后一个月网织红细胞开始上升,随后血红蛋白上升,2个月后白细胞开始上升,但血小板多难以恢复.部分患者对雄激素有依赖性,停药后复发率达25％~50％.复发后再用药,仍可有效.丙酸睾酮的男性化副作用较大,出现痤疮,毛发增多,声音变粗,女性闭经,儿童骨成熟加速及骨骺早期融合,且有一定程度的水钠潴留.丙睾肌注多次后局部常发生硬块,宜多处轮换注射.17α烷基类雄激素男性化副反应较丙睾为轻,但肝脏毒性反应显著大于丙睾,多数病人服药后出现谷丙转氨酶升高,严重者发生肝内胆汁瘀积性黄疸,少数甚至出现肝血管肉瘤和肝癌,但停药后可消散. <BR><BR>（三）骨髓移植 是治疗干细胞缺陷引起再障的最佳方法,且能达到根治的目的.一旦确诊严重型或极严重型再障,年龄＜20岁,有HLA配型相符供者,在有条件的医院应首选异基因骨髓移植,移植后长期无病存活率可达60％~80％,但移植需尽早进行,因初诊者常输红细胞和血小板,这样易使受者对献血员次要组织相容性抗原致敏,导致移植排斥发生率升高.对确诊后未输过血或输血次数很少者,预处理方案可用环磷酰胺每天50mg/kG连续静滴4天.国内已开始应用异基因骨髓移植治疗严重再障,并已有获得成功报道.凡移植成功者则可望治愈.胎肝细胞悬液输注治疗再障国内已广泛开展,有认为可促进或辅助造血功能恢复,其确切的疗效和机理尚有待于进一步研究. <BR><BR>（4）免疫抑制剂 适用于年龄大于40岁或无合适供髓者的严重型再障.最常用的是抗胸腺球蛋白（ATG）和抗淋巴细胞球蛋白（ALG）.其机理主要可能通过去除抑制性T淋巴细胞对骨髓造血的抑制,也有认为尚有免疫刺激作用,通过产生较多造血调节因子促进干细胞增殖,此外可能对造血干细胞本身还有直接刺激作用.剂量因来源不同而异,马ALG10~15mg/（kg?d）,兔ATG2.5~4.0mg/（kg?D）,共5天,用生理盐水稀释后,先皮试,然后缓慢从大静脉内滴注,如无反应,则全量在8~12小时内滴完；同时静滴氢化考的松,1/2剂量在ALG/ATG滴注前,另1/2在滴注后用.患者最好给予保护性隔离.为预防血清病,宜在第5天后口服强的松1mg/（kg?d）,第15天后减半,到第30天停用.不宜应用大剂量肾上腺皮质激素,以免引起股骨头无菌性坏死.疗效要1个月以后,有的要3个月以后才开始出现.严重型再障的有效率可达40％~70％,有效者50％可获长期生存.不良反应有发热,寒颤,皮疹等过敏反应,以及中性粒细胞和血小板减少引起感染和出血,滴注静脉可发生静脉炎,血清病在治疗后7~10天出现.环孢菌素A（CSA）也是治疗严重型再障的常用药物,由于应用方便,安全,因此比ALG/ATG更常用,其机理可能选择性作用于T淋巴细胞亚群,抑制T抑制细胞的激活和增殖,抑制产生IL-2和γ干扰素.剂量为10~12mg/（kg?d）,多数病例需要长期维持治疗,维持量2~5mg/（kg?d）.对严重再障有效率也可达50％~60％,出现疗效时间也需要1~2月以上.不良反应有肝肾毒性作用,多毛,牙龈肿胀,肌肉震颤,为安全用药宜采用血药浓度监测,安全有效血浓度范围为300~500ng/ml.现代免疫抑制剂治疗严重型再障疗效已可和骨髓移植相近,但前者不能根治,且有远期并发症,如出现克隆性疾病,包括MDS,PNH和白血病等. <BR><BR>（5）中医药 治宜补肾为本,兼益气活血.常用中药为鹿角胶,仙茅,仙灵脾,黄芪,生熟地,首乌,当归,苁蓉,巴戟,补骨脂,菟丝子,枸杞子,阿胶等.国内治疗慢性再障常用雄激素合并中医补肾法治疗. <BR><BR>（六）造血细胞因子和联合治疗 再障是造血干细胞疾病引起的贫血,内源性血浆EPO水平均在500u/L以上,采用重组人EPO治疗再障必需大剂量才可能有效,一般剂量是不会取得任何效果.重组人集落刺激因子包括G-CSF,GM-CSF或IL-3治疗再障对提高中性粒细胞,减少感染可能有一定效果,但对改善贫血和血小板减少效果不佳,除非大剂量应用.但造血细胞因子价格昂贵,因此目前仅限于重型再障免疫抑制剂治疗时的辅助用药,如应用ALG/ATG治疗重型再障,常因出现严重粒细胞缺乏而并发感染,导致早期死亡.若该时合并应用rHG-CSF可改善早期粒缺,降低病死率.联合治疗可提高对重型再障治疗效果,包括ALG/ATG和CSA联合治疗,CSA和雄激素联合治疗等,欧洲血液和骨髓移植组采用ALG,CSA,甲基强的松龙和rhG-CSF联合治疗,对重型再障有效率已提高到82％.