病史:8因子缺乏

      现知人体有三种血友病：①古典式血友病，即血友病A，缺乏第8因子，即抗血友病球蛋白（AHG）。这是一种遗传性疾病，都发生在男性，由女性传递；即患病的父亲将疾病基因传给了健康的女儿，再由女儿传给她所生的男孩，②Christmas病，即血友病B，缺乏第9因子，即血浆凝血致活酶（PTC）。这也是一种遗传性疾病，女性也可得病。③血友病C，缺乏第11因子，即血浆激血致活酶光质（PTA），也是遗传性疾病。【临床表现】血友病性关节炎的主要临床表现为关节腔内出血所致。按患者血浆中凝血因子缺乏程度可分成：（一）轻型血浆中凝血因子浓度为正常人的20～60％，这些人只有在手术中会大出血。（二）中型血浆中凝血因子浓度为正常人的5～20％，有在手术或创伤后会大出血。（三）严重病例血浆水平只及正常人的1～5％。（四）极度严重病例血浆水平不及正常人的1％。凡血浆中凝血因子浓度低于5％的，都可以在不注意的轻微外伤后引起大出血，甚至可以"自发性"出血。大约半数的血友病患者属严重型。血友病患者的关节内出血一般起自8～9岁左右，在少年时期即有不同程度出血，至20多岁时关节已有明显的损毁。30岁后才初发关节内出血的很少见。血友病性关节炎可以分急性、亚急性与慢性三大类型。（一）急性关节内出血好发部位顺序为膝、肘、踝、髋与肩部。往往问不出有损伤病史。男孩好动，轻微的外伤很可能不加注意。出血关节肿胀、硬、热、压痛，表面皮肤光亮发红。关节保持屈曲位，活动受限。补充凝血因子后疼痛迅速消失。如果处理及时而又不再发生出血，可以没有任何后遗症。（二）亚急性关节内出血没有对亚急性关节内出血作出明确的规定，一般有2次以上急性关节内出血可列为亚急性型。疼痛不太明显，滑膜增厚显著，关节活动中等度受限。（三）慢性关节内出血亚急性关节内出血持续6个月以上。关节出现进行性破坏，直至全部损毁，关节纤维化，挛缩和半脱位，但很少有骨性强直。X线表现可以分成5期：（一）第一期X线片上没有骨骼改变，只有因出血而有软组织肿胀阴影，髌上滑囊因积血而密度增深。（二）第二期骨骺区因废用和充血出现骨质疏松，骨骺生长迅速。关节间隙不狭窄，亦无软骨下囊肿形成。（三）第三期有软骨下囊肿形成，大小不等，偶与关节腔相通。关节间隙不狭窄。滑膜上有含铁血黄素沉着而透亮度下降。本期的特点是关节软骨面仍保持正常，是血友病性关节炎的最后可逆阶段。（四）第四期软骨破坏，关节间隙变得狭窄。在膝部表现为髁间切迹增宽和不规则，髌骨下极成方形。髌部变化有些类似股骨头缺血性坏死。（五）第五期为最终末期变化，没有关节间隙，关节结构极度紊乱，有屈曲挛缩或半脱位，骨关节炎变化十分明显。血友病患者除有关节内出血外，还可以有下列肌肉骨骼系统变化。（一）血友病性囊肿和假肉瘤可有下列三种表现：1.单纯性囊肿实质上为局限于肌肉内的血肿，由肌膜包裹着，不影响骨骼。2．邻近骨骼的肌肉内囊肿，骨皮质受压而变薄。3．骨膜下和骨内出血引起假性肉瘤改变。X线表现为溶骨性改变，皮质缺损，边缘不清，有软组织肿块阴影，骨膜下出血时还可有骨膜反应和新生骨形成，很象骨肉瘤。（二）肌肉内出血以髂腰肌内出血最为多见，出血往往为自发性，可能系睡眠时扭伤。臀部肌内注射亦可引起深部血肿。（三）周围神经损害好发的部位顺序为股神经、腓总神经、坐骨神经、正中与尺神经。往往与肌内出血同时发生，表现为神经麻痹，说明是由于血肿压迫或牵拉神经所致。【病理说明】血友病性关节炎（hemophilicarthritis）是由于关节内多次出血所致，机理不明。可以分成早期与后期两个阶段。早期为关节内出血所致滑膜反应，后期为关节软骨变性与关节损毁。早期的病理变化为滑膜增生，吞噬细胞内有含铁血黄素沉着，血管周围有局灶性炎性细胞浸润，滑膜下组织还可有早期纤维化，关节软骨面上也可以出现血管翳。贮存在关节内的血液中何种物质可以产生滑膜增生还不太清楚。可能是红细胞膜的抗原引起自身免疫抗体形成，最后抗原一抗体复合物引起滑膜增生，这种情况，有些象类风湿性关节炎的病理生理过程。后阶段出现了骨软骨损害，即软骨下囊肿形成。产生软骨下囊肿的原因可能如下：①关节腔内压力因有渗出而增高，使负重区出现破坏；②制动后的废用性骨质疏松；③关节腔内血液与炎性滑膜组织产生一种酶，使软骨的基质变性。软骨下囊肿可大可小，负重的结果使软骨面塌陷、崩溃，骨质暴露，使关节受到严重的损毁。【治疗说明】治疗血友病性关节炎需由血液科与矫形外科合作。（一）补充缺乏的因子目的是提高血中凝血因子浓度，达到止血。补充前首先要明确缺乏何种因子，并需除外血中存在有凝血因子抗体。目前可供补充的制剂有下列几种：1．新鲜全血每毫升新鲜全血含AHG0．3u，预期应用后病人血中AHG浓度可达正常人的4～6％。因此应用全血难以提高AHG的血浓度，特别是库存血中AHG进行性减少，输全血只能补充血容量而难以提高AHG水平。2．新鲜冻血浆血液抽出后3～4小时内即迅速冷藏于-20～-40℃环境下，可保存AHG60～80％，达2～3个月之久。每毫升含AHG0．3u，预期应用后病人血中AHG水平可达到常人的15～20％，如要将AHG水平增至20％以上，过多输入血浆势必增加血循环的负荷量。3．冷沉淀物将冻血浆在4℃冰箱内化冻数小时，有一部分血浆蛋白保持于不溶解状态。这种冷析出物富有第8因子和纤维蛋白原，可以用离心法将其分离出来。冷沉淀物每毫升含第8因子3～5u，比新鲜全血含量增加了16倍，它含有50％的第8因子和原有血浆蛋白总量的2～3％，预期应用了血浓度可望增至常人的60～80％。4．干冻人体AHG浓缩剂每毫升干冻AHG含量为3～5u，为正常人血浆的4～6倍，使用后血浓度可达正常人60～80％，是最为理想的补充剂。关节腔内或肌内出血时需早期补充缺乏的因子，在血中AHG水平达正常人5～15％数小时后，出血即停止；外伤出血，或因大手术需要，应将血中AHG水平提高至正常水平的40～50％，直至伤口完全愈合。AHG的半衰期为12小时，换言之，输入AHG后12小时，血中AHG水平下降了1/2，24小时后只有1/4了。因此大手术后血中AHG将迅速消失。在这种情况下，多次小量输入补充比单次大剂量好。以每8小时给1次比较合理。第9因子半衰期为18小时，以每12小时给药比较合理。大量补充因子后会出现下列并发症：出现抗体、溶血性贫血、肝炎和爱滋病。（二）急性关节内出血治疗1.早期少量出血，发作不满6小时者，可输新鲜冻血浆，剂量为15～20mg/kg，也可用AHG浓缩剂或冷沉淀物。比较严重的出血，或出血已达12小时以上者，需住院治疗，每天输给血浆、AHG或冷沉淀物，共2～3天；还需关节加压包扎与石膏固定。止血后48小时方可开始活动。如有畸形，更换石膏以纠正畸形。凡出血较严重的病例在更换石膏纠正畸形和开始锻炼的起初2～3天内还须继续补充缺乏的因子。2.关节内积血可有剧烈疼痛，关节穿刺可以缓解疼痛。如果穿刺前已给过缺乏的因子，或出血已达24小时以上者，关节腔内可以有凝血块，穿刺抽血就困难了。如果穿刺前未用过血制品，穿刺部位又会再出血。因此穿刺后应连用数天AHG制剂，并加压包扎，如无出血复发，方可允许开始锻炼。（三）亚急性关节内出血亚急性关节内出血系反复关节内出血，必须补充AHG至正常人20～30％水平，还必须再接着每周补充3次，维持6～8周。在这个阶段内，鼓励关节活动，锻炼股四头肌，如有膝关节屈曲挛缩，亦可以在给药时期内施行各种牵引方法或管型石膏以矫正畸形。（四）慢性阶段为重度骨关节炎与关节畸形为控制血友病慢性、反复关节内出血，可以考虑施行手术治疗，滑膜切除术最为常用，因为关节内积血的裂解产物对滑膜会产生严重后果，所以滑膜切除术后能保全关节软骨面。但由于术后并发症高达20％，反而限制了关节的运动，因此历来对滑膜切除术的意见不一，指征也很紊乱。凡慢性关节内出接受了每周2～3次因子补充疗法6个月以后，仍不能控制时，可施行滑膜切除术。滑膜切除术在现阶段还不宜列为常规治疗方法。在作滑膜切除术时可将沿着膝关节边缘生长的骨刺与已退行性变的半月板切掉，以防止股四头肌腱膜在骨刺上来回磨擦而出血。对膝关节屈曲挛缩超过25°的慢性病例，可以作股骨髁上截骨术；重度毁损的关节以往都作膝关节融合术，目前已逐渐被膝关节置换术所替代。这些手术技术上都不困难，指征亦无特殊变化，只是手术具有高度的危险性，必须邀请血液科医师参加拟订治疗计划。大型手术最好将AHG水平补充至接近正常人水平。手术最好在止血带下施行，妥善结扎出血点，尽量不用电凝止血。关闭切口前先放松止血带，寻找出血点予以结扎。伤口不宜敞开引流，最好不放引流物，一切外露的钢针均应避免使用。如确需放引流管吸引，亦不宜久放，应于24小时后拔除。凡术后拔引流管、拆线、拔针与关节手法都要先补充缺乏的因子。（五）血友病假肉瘤和骨囊肿的治疗没有补充疗法前死亡率50％，主要原因为术前诊断不明，术中及术后大出血难以控制。这类病例不宜穿刺活检。治疗原则为补充缺乏的因子和制动。对慢性病例或经过治疗后病灶仍进行性增大，可考虑手术治疗。术前务必补充因子至常人的100％。也可放射治疗，使形成新生骨和硬化骨以控制血肿的进展。