关于高催乳素血症+脑垂体微腺瘤

      垂体泌乳素腺瘤可分泌过多泌乳素，是导致高泌乳素血症诸多因素中最重要者，是激素分泌性垂体腺瘤中最常见的一种。占40％～60％。
       大约25年前，仅少数医师认为泌乳素腺瘤可能是引起闭经、溢乳的原因之一，自Hwang等(1971年)首先报导泌乳素放射免疫分析法(RIA)，可以测定人泌乳素，以后此法逐步广泛应用于临床。据统计闭经妇女中因高泌乳素血症所致的继发性闭经占25％～40％。如果闭经和溢乳同时存在，则70％是高泌乳素血症引起。有人报告高泌乳素血症引起不孕病人中，垂体泌乳素腺瘤占39．7％～44％。有了泌乳素RIA和高分辨率CT及MRI检查，使垂体泌乳素腺瘤的发现率大为提高。
       垂体泌乳素腺瘤确切发生发展的自然史还不清楚。但多数腺瘤是多年缓慢生长。从几组尸检资料报导在无内分泌紊乱的死者中23％～27％可发现垂体肿瘤，其中，40％免疫组化染色呈泌乳素阳性。有人对不经治疗的垂体泌乳素微腺瘤，连续观察了3～5年，仍然闭经溢乳，但发现少数病人泌乳素水平增高，伴随肿瘤增大;多数为PRL减低;部分病人PRL无变化。对其原因尚不清楚。鉴于目前经蝶手术、药物溴隐亭的广泛应用，泌乳素瘤的自然史更难了解清楚。
       (1)病因
       垂体泌乳素腺瘤的发病机理尚未十分清楚，探索性研究表明系功能自主性腺瘤，但仍保留部分对下丘脑激素的反应。有些观点值得注意：Sherman认为口服避孕药后泌乳素腺瘤发生率增多，应用雌激素可增加垂体腺体积和泌乳素水平;Coulam进行仔细对照研究则表明口服避孕药和泌乳素瘤之间无关;对雌激素敏感的鼠族在缺乏多巴胺和与下丘脑无供血关系
      的垂体前叶给予雌激素诱导刺激可形成泌乳素瘤;认为不正常的下丘脑调节亦可形成泌乳素腺瘤。这是基于对一些刺激剂(如TRH、多巴胺抑制剂)和抑制剂(多巴胺促效剂)的不正常反应，对这些药物的反应亦不一致。总之单一的发病机理尚无证据，经肿瘤DNA的克隆分析，泌乳素腺瘤源于单克隆，而非下丘脑紊乱所致。
       (2)病理
       见垂体腺瘤的分类。
       (3)临床表现
       主要以泌乳素增高，雌激素减少所致闭经、溢乳、不育为临床特征，又称For。bis～AIbright综合征。女青年多见，常为微腺瘤，症状少。临床表现还与病程及肿瘤大小有关。男性和绝经期妇女常因肿瘤长大向鞍上发展压迫视交叉视神经引起视野视力障碍才发现此
      病，还可伴有垂体其他功能低下表现。重者乏力、嗜睡、头痛、性功能减退、精神异常(8％)、毛发脱落、骨质密度增加、肥胖。据统计1／3的不孕病人为高PRL血症所致，而其中PRL腺瘤占39．7％～44％，PRL腺瘤未经治疗能自发排卵者仅9％。有的微腺瘤病人妊娠后无明显变化，并能顺利分娩，有的则发生急剧变化，在妊娠期垂体生理性增大的同时，可引起肿瘤长大造成蝶鞍内压力上升，出现头痛、视力模糊、视野缺损，甚至发生垂体卒中。男性少见，表现为性欲减退、阳萎、乳房发育、溢乳、胡须稀少，重者生殖器萎缩，精子少、活力低、不育。男性病人引起女性变者很少见。在较大儿童可引起青春期延迟。性腺功能低下的主要原因是PRL抑制了性腺对促性腺激素的反应性，亦抑制促性腺激素对性腺的作用。
       其他症状有头痛、视力视野障碍、颅神经和脑损害(见垂体腺瘤的临床表现)。
       值得重视的除泌乳素腺瘤外，引起高泌乳素血症还有许多病理性因素：如神经源性下丘脑病变、垂体柄损伤、库欣氏病、肢端肥大症和垂体区其他肿瘤、甲状腺功能低下、多囊卵巢综合征、药物、肝硬化、慢性肾功能衰竭、特发性等。生理性因素：如妊娠、吮乳、睡
      眠、运动和性交等。
       (4)内分泌学检查
       垂体泌乳素细胞分泌泌乳素(PRL)受下丘脑调节，易受多种因素影响。PRL正常最大值女性为30／ug／L，男性20／ug／L，相当于800mIU。如PRL>100ug／L系垂体瘤所致>300ug／L则PRL腺瘤较肯定。如PRL在30～100ug／L可能影响的因素有某些激素(如GH、TRH、GnRH);某些抗高血压药物及氯丙嗪;下丘脑、垂体柄的损害(如创伤、肿瘤、炎症、出血等)影响泌乳素抑制因子(PIF)。对于无功能垂体大腺瘤，GH腺瘤和ACTH腺瘤，病人血浆PRL30～100／ug／L时，不能轻易诊断为PRL腺瘤或混合腺瘤。
       TRH、氯丙嗪、精氨酸等刺激试验，左旋多巴、溴隐亭等抑制试验，分别通过下丘脑，影响PIF减少和PRF增加，来帮助诊断。
       (5)放射学检查
       见垂体腺瘤的放射学检查。
       (6)诊断
       见垂体腺瘤的诊断。
       (7)治疗
       泌乳素腺瘤的治疗方法有手术、药物和放射治疗，其中最常见的是经蝶显微外科切除肿瘤。
       1)手术治疗：经蝶手术切除泌乳素腺瘤，血浆PRL可降至正常范围，达到生物学治愈的要求。疗效的判断主要依据术后血PRL水平，同时结合肿瘤切除程度和临床症状的改善进行综合分析，作出判断。关于治愈的生物学标准，目前比较一致的意见是术后血PRL基础值降至正常范围。Barrow认为术后血PRL值>150／~g／L，可能为肿瘤残留或复发，亦可能为垂体柄损伤所致，要结合CT等影像学检查来判断，任何损伤垂体柄和下丘脑都可引起高PRL，但一般不超过100／ug／L。
       北京协和医院参考}lardy和其他作者的意见，提出的标准，见表22～1-1。表22～1-1 PRL腺瘤疗效评价标准
       一般来说PRL微腺瘤(<10mm)，术后PRL降至正常水平可达57 9／6～90％，大腺瘤(>10mm)为0％～53％，月经恢复率为68％～72％。影响疗效的主要因素是术前PRL水平和肿瘤的大小，与疗效呈负相关，还有切除方式及其外科医生的技术和经验。Hardy报告266例女性泌乳素腺瘤，其中，术前PRI。20～250／~g／L，术后PRL恢复正常为86％，术前
      PRL250～500ug／L，术后恢复正常为48%;术前PRL>1000ug／L术后降至正常仅6％。wilson报告一组410例PRL腺瘤，血浆PRL<200~g／L疗效较好。Aubourg报告90例，微腺瘤23例，术后PRL降至正常为57％，大腺瘤67例，治愈率为39％。北京协和医院资料完整的61例中，先期行单纯腺瘤切除，微腺瘤治愈缓解率仅22％，大腺瘤为O。其后采用肿瘤切除加瘤周垂体组织切除，微腺瘤治愈缓解率为86％，大腺瘤为60％，术后月经恢复，泌乳消失率为86％。
       PRL腺瘤术后5年随诊复发率较高为10％～50％，大腺瘤为0％～91％，Ser。ri和Hardy的一组病例复发率为40％。北京协和医院一组PRL腺瘤复发率为7％。经蝶手术PRL腺瘤的死亡率低于1%。北京协和医院183例PRL腺瘤无死亡。一般而论，微腺瘤的累积并发症为2％，大腺瘤为14％。
       2)药物治疗：有关药物溴隐亭(Bromocriptine)治疗PRL腺瘤的报告颇多。溴隐亭为半合成的麦角胺生物碱，能刺激垂体细胞的多巴胺受体，降低血中泌乳素。由于血中泌乳素增高常致妇女黄体期短，孕激素分泌少，以致闭经不育，服溴隐亭后可恢复月经和排卵受孕，亦可抑制病理性溢乳，并使泌乳素腺瘤缩小。能使大部分病人血PRL水平降至正常或接近正常。Vante等统计13组286例服溴隐亭后，：PRL水平正常率为64 9／6～100％，溢乳减少率为57％～100％，月经和排卵恢复率为57％～100％。60％～70 9／6肿瘤可缩小，在较大的PRL腺瘤，术前可服溴隐亭，待瘤体缩小时有利于手术切除。但有视力、视野障碍者应经蝶手术。少数个别病人，在服溴隐亭期间发生肿瘤出血，可致垂体卒中，应停止服药立即手术，挽救视力。另外在妊娠期，由于生理需要脑垂体常常增大，如患有．PRL腺瘤，微腺瘤1．4％可增大，大腺瘤16％明显增大且压迫视神经、视交叉，使视力视、野障碍症状突然加重。如果立即手术，可能致流产，如果等到妊娠足月、产后再手术，则病人可能致全盲，服用溴隐亭可使瘤缩小，视力视野明显好转，胎儿可至足月分娩。但溴隐亭不能根本治愈PRL腺瘤，停药后可继续增大，血中PRL又升高，闭经泌乳等症状又复出现。对部分患有PRL腺瘤的青年妇女有生育要求，而又不愿手术者，可服用溴隐亭作姑息性治疗，有相当一部分病人可以月经来潮、妊娠、生育。据观察2000例妊娠期前后服用溴隐亭而不增加流产、异位妊娠、绒癌、先天性畸形等。但在产后或PRL腺瘤长大时，仍需手术切除肿瘤。如术后未达到内分泌治愈，再行溴隐亭治疗。凡术后有肿瘤残留者，应辅以放疗。
       应用溴隐亭治疗虽可有效降低PRL水平，肿瘤缩小，但纤维组织增生，影响肿瘤全切，使治愈率降低。Londolt等报告40例PRL腺瘤中，术前未用溴隐亭的16例，治愈率达81％。术前用药的24例，治愈率仅33％。多数作者的经验未见类似的结果。我们14例术前经溴隐亭治疗者，6例术中观察到肿瘤纤维组织增生，质地较韧，但未影响切除和疗效，值得进一步探讨。
       溴隐亭对有些病例只是部分有效或无效反应，肿瘤继续长大，偶见转移，因此，在治疗过程中应密切观察PRL水平，视力视野变化和CT／MRI检查，一旦发现肿瘤增大，应及时经蝶手术治疗。
       CV205-502为非麦角胺类长效多巴胺促效剂，每天口服一次应用于对溴隐亭和麦角胺衍生物耐药的病人。
       3)放射治疗：PRL微腺瘤，无视神经压迫症状，经蝶显微外科手术可以全部切除肿瘤，不需放射治疗。对大腺瘤切除不彻底或术后复发者，可采用放射治疗，但放疗对降低PRL不理想，有的病人PRL仍高，有的无变化，有的数年到10年甚至更长，才达到最大效果。
       Sheline报告28例，仅2例于放疗后2～10年PRL降低正常。另一组6例随诊13～72个月，94％PRL有所降低，但无一例达到正常水平。联合应用溴隐亭和放疗，发挥各自的有效性，可提高疗效。放疗总剂量在45Gy，每次1．8Gy，每周5次，较宜。直线加速器优于钴60治疗机。Bloom等认为放疗总剂量大于50Gy，及每次>2Gy，既不易增加疗效，还会增加放疗并发症。
       放射治疗的副作用：急性脱发;后期(数月到数年)可能引起视神经视交叉损伤，血管损伤性脑卒中，脑坏死，垂体功能低下。导致肿瘤如纤维肉瘤，颅骨肉瘤极为罕见。放射性垂体功能低减，最多见为性腺功能低下约47％～70％，其次为ACTH低下15％～67％，然后为TSH为15 9／5～55％。放疗对GH分泌的影响尚待研究，可能与血中浓度太低，不易测定有关。
       应用产生(B．Beta)射线的同位素钇90，金198和磷32植入垂体内，一般用20Gy可对腺瘤产生破坏作用，而不抑制正常垂体功能。Joplin用此法对21例年轻女性PRL腺瘤治疗，PRL下降达60％，13例要求生育者已有9例受孕。如剂量增至50Gy，其疗效和并发症值得进一步观察。
       应用r一刀和X一刀治疗垂体腺瘤，可取得一定疗效，对其剂量、疗效，以及对垂体功能低下、视交叉视神经、周围血管神经结构等的损害有待进一步研究。