真性红细胞增多症

      真性红细胞增多症（polycythemia vera,PV）简称真红,是一种克隆性的以红细胞异常增殖为主的慢性骨髓增生性疾病.其外周血总容量绝对增多,血液粘滞度增高,常伴有白细胞和血小板升高,脾大,病程中可出现出血,血栓形成等并发症.临床特征有皮肤粘膜红紫,肝脾大及血管性与神经性症状,起病隐袭,病程进展缓慢.
      发病高峰年龄集中在50~60岁之间,因此是一种中老年性疾病.男性患病稍多于女性.
       
      【<B>病因和发病机制</B>】 真红系克隆性造血干细胞病,源自一个造血干细胞的病态增生.其证据是,二例真红患者同时又是葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏的杂合子,患者未被真红影响的组织如皮肤,纤维细胞具有A型和B型G-6-PD,而受累的红细胞,粒细胞,巨核细胞仅具有一种类型（A型）G-6-PD,证实了受累及的细胞来自于一个造血干细胞,但病因及发病机制并未能阐明.
         真红伴随的血栓并发症主要是由于血细胞比容增加,血液粘滞度增加所致.
       
      【<B>临床表现</B>】  本病起病缓慢,可在病变若干年后才出现症状.有的在偶然查血时才被发现.临床表现与血容量,血液粘滞度增加紧密相关.症状依患者病情,病期不同而有很大差别.在血容量和血液粘滞度明显升高时,可出现下列各种临床症状.
      <B></B> 
      <B>一,神经系统表现</B>  早期可出现.头痛最常见,可伴眩晕,疲乏,耳鸣,眼花,健忘等类似神经官能症症状.以后有肢端麻木与刺痛,多汗,视力障碍等症状.少数以脑血管意外为首先表现就诊,是本病的严重并发症之一.
      <B></B> 
      <B>二,多血质表现</B>  皮肤红紫,尤以面颊,唇,舌,耳,鼻,颈部和四肢末端（指,趾及大小鱼际）为甚.眼结膜显著充血.少数可见瘀点,瘀斑.部分患者伴高血压或皮肤瘙痒,后者热水浴后明显,与嗜碱性粒细胞增高释放组胺有关.
      <B></B> 
      <B>三,血栓形成,栓塞和出血</B>  较多见.系由高血容量和高粘滞血症所致静脉血栓或血栓性静脉炎所引起.常见发生血栓和栓塞的部位有脑,周围血管,冠状动脉,肠系膜,下腔静脉,脾,肺静脉等.不同部位血管的血栓或栓塞可产生不同的症状,但多较严重,需紧急处理.
      <B></B> 
      <B>四,消化系统</B>  本病约10%~16%患者合并消化性溃疡,与组胺分泌增多,刺激胃酸分泌增高,胃活动增强和十二指肠的小血管血栓形成有关.临床表现与普通消化性溃疡相似,但出血尤其是大出血多见.
      <B></B> 
      <B>五,肝脾大</B>  约40%~50%患者肝大,70%~90%患者脾大,多为中至重度肿大,是本病重要体征之一.增大的脾表面平坦,质硬,常引起患者腹胀,纳差和便秘.若并发脾梗死,可出现脾区疼痛,压痛及摩擦音.
      <B></B> 
      <B>六,其他</B>  本病因骨髓增生,细胞过度增殖,使核酸代谢亢进,导致血,尿中尿酸水平增高.少数患者可继发痛风或尿路,胆道形成尿酸性结石.
      本病病程进展可分为三期：①红细胞及血红蛋白增多期,可持续数年；②骨髓纤维化期,此期血象处于正常代偿阶段,通常在诊断后5~13年发生；③贫血期,有巨脾,髓外化生和全血细胞减少,大多在2~3年内死亡,个别病例可演变为急性白血病.
       
      【<B>实验室和特殊检查</B>】
      <B>一,红细胞</B><B></B>
      1,红细胞计数和血红蛋白增高  红细胞计数大多为（6~10）×1012/L,血红蛋白高达170~240g/L,呈小细胞低色素性（由于缺铁）.
      2,血细胞比容增高  男性≥0.54,女性≥0.50.患者常在0.60~0.80.
      3,用51Cr标记法测红细胞容量大于正常值.男性＞36ml/kg,女＞32ml/kg.
      4,红细胞形态改变  病初期不明显,当脾高度肿大伴髓外造血时,外周血出现有核红细胞,红细胞大小,形态不等,可见卵圆,椭圆和泪滴样细胞.
      5 ,红细胞寿命  病初正常或轻度缩短,晚期由于脾髓外造血及单核-巨噬细胞系统功能增强,红细胞寿命可缩短.
      6,血及尿中红细胞生成素水平正常或降低,明显低于继发性真性红细胞增多症患者.
      <B></B> 
      <B>二,粒细胞</B>  约2/3患者白细胞计数增高,多在（10~30）×109/L,常有核左移,嗜碱性粒细胞比值亦增高.中性粒细胞碱性磷酸酶积分大多增高,而继发性红细胞增多患者一般均正常.
      <B></B> 
      <B>三,血小板及凝血功能</B>  血小板计数大多高于正常,为（300~1000）×109/L.可见体积增大,畸形血小板和巨核细胞碎片.血小板寿命轻度缩短,其粘附,聚集及释放功能均减低.而出血时间,凝血酶原时间,部分凝血活酶时间及纤维蛋白原含量一般正常.
      <B></B> 
      <B>四,血容量及血液粘滞度</B>  血浆容量一般正常或稍低,总血容量增多及红细胞容量明显增多.血液粘滞度增高,可达正常人的5~8倍.
      <B></B> 
      <B>五,骨髓</B><B> </B> 各系造血细胞都显著增生,脂肪组织减少,巨核细胞增生较明显.粒与幼红细胞比例常下降.铁染色显示贮存铁减少.
      <B></B> 
      <B>六,血液生化</B>  多数病人的血尿酸增加,血清γ球蛋白可增多,α2球蛋白降低.约2/3病人有高组胺血和高组胺尿症.血清维生素B12及维生素B­12结合力增加.血清铁降低,血液和尿中红细胞生成素减少.
      <B></B> 
      <B>七,其他</B><B>  </B>
      1,绝大多数患者动脉血氧饱和度正常,此可与因缺氧所致的继发性红细胞增多症鉴别.
      2,红系祖细胞培养  正常情况下,在体外培养中加入EPO,红系集落形成单位（CFU-E）和爆式集落形成单位（BFU-E）才能生长.PV患者不加EPO也能生长,而继发性红细胞增多症患者则无此现象.
      3,染色体异常,非整倍体,尤其是三倍体型较多见,但一般无特异性.
      4,2/3未治疗患者血中的组胺水平增高.
      5,基础代谢率中度增高.
       
      【<B>诊断和鉴别诊断</B>】
      <B>一,诊断</B>  根据红细胞持续增多,临床多血症表现,脾大三项,并能排除继发性红细胞增多症,可确立诊断.对早期临床表现不典型者诊断不易确立.1975年真红研究组提出PV的诊断标准至今仍沿用,见表13-1.
      表13- 1  1975年真红研究组提出PV的诊断标准
      <P>
      *
      A类
      （主要诊断标准）
      1,红细胞容积增高：51Cr红细胞标记法男性≥36ml/kg,女≥32ml/kg.
      2,动脉血氧饱和度正常,≥92%.
      3,脾大
      *
      B类
      （次要诊断标准）
      1,血小板计数＞400×109/L
      2,白细胞计数＞12×109/L（无发热或感染）
      3,中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高（＞100,无发热,感染状态）
      4,血清维生素B12增高＞666pmol/L(900µg/L)或未饱和维生素B12结合力增高＞1628pmol/L(2200µg/L)
      *
      诊断条件
      A类1+2+3,或A类1+2再加B类中任何2项,则可诊断
      </P>
      <B>二,鉴别诊断</B><B></B>
      1,相对性红细胞增多症  是因血浆容量减少,血液浓缩而红细胞量并不增多,发生于严重脱水,大面积烧伤,慢性肾上腺皮质功能减退等.
       
      2,继发性红细胞增多症  出现于慢性缺氧状态,例如高山居住,肺气肿和肺部疾患,发绀性先天性心脏病,肺源性心脏病,慢性风湿性心瓣膜病以及氧亲和力增高的异常血红蛋白病等；也可因肾囊肿,肾盂积水,肾动脉狭窄等,皮质醇增多症,各种肿瘤如肝癌,肺癌,小脑血管母细胞瘤,肾上腺样瘤,子宫平滑肌瘤等而引起.
       
      3,应激性红细胞增多症  由于精神紧张或用肾上腺素后脾收缩所致,常为一过性.患者伴有高血压而红细胞容量正常.
      各类红细胞增多症的鉴别见表13-2.
      <B>表13- </B><B>2</B><B>各类红细胞增多症的鉴别</B>
      <P>
      *
       
      真性红细胞增多症
      继发性红细胞增多症
      相对性红细胞增多症
      *
      病因
      不明
      组织缺氧或异常红细胞生成素增加,如高山病,发绀性先天性心脏病等
      血液浓缩,见于脱水,烧伤等
      *
      皮肤与粘膜色泽
      红
      发绀
      不红
      *
      脾大
      有
      无
      无
      *
      红细胞容量
      增加
      增多
      正常
      *
      血总容量
      增加
      正常或增多
      减少
      *
      动脉血氧饱和度
      正常
      减低或正常
      正常
      *
      白细胞增多
      有
      无
      无
      *
      血小板增多
      有
      无
      无
      *
      骨髓涂片检查
      全血细胞增生
      红系细胞增生或正常
      正常
      *
      粒细胞碱性磷酸酶活性
      增高
      正常
      正常
      *
      红细胞生成素
      减低或正常
      增多
      正常
      *
      血清铁或骨髓细胞外铁
      减低
      正常
      正常
      *
      血清维生素B12
      增高
      正常
      正常
      </P>
      4,慢性粒细胞白血病  PV患者有脾大及粒细胞增多,晚期周围血幼粒细胞可明显增多,与CML相似,Ph染色体,bcr/abl基因和中性粒细胞碱性磷酸酶积分有鉴别意义.CML患者Ph染色体,bcr/abl大多为阳性,而碱性磷酸酶积分低于正常,PV则与之相反.但仍有少数病例需一段时间的临床观察后才能最后做出鉴别.PV与CML偶而并存.
      5,骨髓纤维化  见表13-4.
       
      【<B>治疗</B>】  目前尚无根治手段,大多采用综合治疗,其目的在于抑制骨髓造血功能,使血容量及红细胞容量尽快接近正常,以期获病情缓解,减少并发症的发生.
      <B></B> 
      <B>一,对症治疗</B>  皮肤瘙痒大多随着骨髓增生被抑制后减轻或消失.顽固者可以试用抗组胺类药物,如息斯敏,西咪替丁.有高尿酸血症者,可用别嘌醇,如合并痛风性关节炎,可并用秋水仙碱,糖皮质激素.对于血栓形成,不主张使用血小板抑制剂,如阿司匹林,双嘧达莫,因其并不能减少血栓形成,反而增多胃肠道出血机会.
      <B></B> 
      <B>二,静脉放血及红细胞单采术</B>  静脉放血可在较短时间内使血容量降至正常,症状减轻.每隔2~3天放血200ml~400ml,直至红细胞数在6.0×1012/L以下.放血后维持疗效1个月以上,本法简便.较年轻患者如无血栓并发症可单独采用.但放血后有引起红细胞及血小板反跳性增高的可能,反复放血又有加重缺铁倾向,宜加注意.对老年及有心血管疾患者,放血可能引起血栓并发症,要谨慎,一次不宜超过200~300ml,间隔期可稍延长.
       
         采用血细胞分离机进行治疗性红细胞单采术（therapeutic red cell apheresis）,可迅速降低血细胞比容和血液粘度,改善临床症状,单采一次即可使血红蛋白降至正常范围,如联合化疗,则可维持疗效.但应补充与去除红细胞等容积的同型血浆.本治疗适用于伴白细胞或血小板减少或妊娠的患者.
      <B></B> 
      <B>三,化学治疗</B><B></B>
      1,羟基脲  对PV有良好抑制作用,每日剂量为15~20mg/kg.如白细胞维持在（3.5~5.0）×109/L,可长期间歇应用.缺点是停药后缓解时间短,治疗过程中需频繁监测血象.
       
      2,烷化剂  通过抑制骨髓增殖起作用,有效率80%~85%.常用的有白消安（busulfan）,环磷酰胺,左旋苯丁酸氮芥（留可然）及马法兰（美法仑,苯丙氨酸氮芥）,治疗作用较快,缓解期长,疗效可持续半年左右.苯丁酸氮芥副作用较少,不易引起血小板减少.用量和方法：开始剂量：环磷酰胺为100~150mg/d；白消安,美法仑及苯丁酸氮芥为4~6mg/d.缓解后停用4周后可给维持量,环磷酰胺为每日50mg,白消安为每日或隔日2mg.
       
      3,高三尖杉酯碱  常用剂量2~4mg/d肌注或加入5%葡萄糖溶液中静脉点滴,7~14天为一疗程.可使红细胞短期内明显下降,甚至达正常水平.通常一疗程疗效可持续3~6个月,复发后再用仍有效.
      <B></B> 
      <B>四,放射性核素治疗</B>  32P的β射线损伤DNA和RNA,从而抑制血细胞生成,使细胞数降低,达到治疗效果.
      <B></B> 
      <B>五,干扰素</B><B>α </B> 可抑制PV克隆的增殖,目前已用于临床,剂量为300万U/m2,每周3次,皮下注射.治疗3个月后脾脏缩小,缓解率可达80%.
       
      【<B>预后</B>】 本病如无严重并发症,病程进展缓慢,病人可生存10~15年以上.不治疗者平均生存期仅18个月,治疗者中位数生存期为8~16年,主要死亡原因为血栓,栓塞及出血,部分病例晚期可转变为白血病或发生骨髓纤维化,骨髓衰竭等.