造血干细胞移植后期

      移植后期（3个月至2年）免疫功能缺损逐渐恢复，感染逐渐减少，但如并发慢性GVHD的患者，免疫功能低下持续存在，可反复发生感染。一项报告移植后中性粒细胞恢复后，血源感染率在异基因骨髓移植为55％，自体移植为10％。细菌感染多见革兰阳性球菌，例如葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌、嗜血流感杆菌感染，表现为肺炎、上呼吸道感染、副鼻窦炎、败血症等。由于伴有慢性GVHD及其相关的脾功能低下，肺炎球菌感染的机会较多，也可能发生支原体肺炎。肺结核的发病率为0.19％～5.5％，出现临床症状的中位数150d（23～550d），相关危险因素为异基因骨髓移植、TBI、慢性GVHD。病毒感染多见VZV感染及病毒性肝炎，VZV激活约在移植后120d左右，但也可发生在移植的任何时候，感染发病率约50％，多为潜伏的病毒激活，表现为较轻的皮肤感染，30％病例可能扩散至全身，导致间质性肺炎、脑炎等。病毒性肝炎常见HCV感染，还可见HGV感染，多为血源传染，并可能发展为慢性活动性肝炎及肝硬化。移植后期机会性中枢神经系统感染率为州，最常见是弓浆虫脑炎及鞠霉菌脑炎。弓浆虫感染常见于移植后最初6个月，多致命。三、感染的预防（一）细菌感染的预防造血干细胞移植中预防感染至关重要，合理预防将明显降低感染的发生率及死亡率。患者于缓解期进行移植发生感染的风险相对较小，而处于进展期进行移植发生感染的风险增大。细菌感染的病原体主要是宿主体内及体表定居的菌群。预防包括清除龋齿及肛瘘等感染病灶、全环境保护性隔离、无菌操作及护理、药物预防、给予G/GM-CSF及免疫球蛋白等生物制品促进造血和免疫功能恢复、监测性细菌培养等。预防性应用抗微生物药物，于移植前一周口服肠道不吸收的抗生素，如新霉素、黄连素、复方新诺明、制霉菌素、伊曲康唑等，以清除肠道内菌群，注意各药的副作用不要叠加。长期预防可用氟奎诺酮类药物至移植开始时，然后口服青霉素或头孢菌素类药物连续180d或用至免疫抑制剂停用为止。对于移植前有反复发生的感染及可能有感染病灶者，在移植前应用广谱杀菌抗生素静脉给药，如预处理同时给予碳青霉烯类抗生素l～2d，以达到预防性清除作用，但存在争论。一项随机观察静脉给予万古霉素，联合肠道灭菌用药，可以有效地减少革兰阳性菌感染及发热持续的时间。虽然无明确临床应用指征，该经验用药已在多数移植中心得到应用。伴有慢性GVHD的患者，移植后一年内口服青霉素或TMP-SMZ，可减少肺炎球菌感染的机会。移植后如白细胞降至0.2×109/L以下，需及时应用G/GM-CSF，以减少感染。（二）病毒感染的预防对于供者血清学检查CMV或HSV抗体阳性，受者要预防性应用更昔洛韦（ganciclovir）或无环鸟苷（acyclovir）。更昔洛韦预防CMV感染分为二阶段，首先于移植前8d至移植前2d，给予5mg/kg，每日2次；其后在移植后30～120d，再给予预防性治疗，5mg/kg，每周4～5次。特别是对有高危因素、高CMV抗原血症、长期应用激素者。该预防性治疗，可以明显减少CMV发病率及减少移植总死亡率。如联用免疫球蛋白能提高治疗有效率。长期应用更昔洛韦可能产生CMV耐药毒株、中性粒细胞减少致细菌感染、真菌感染、部分病例中断治疗后再发感染等。给受者输注供者的CMV特异免疫T淋巴细胞能预防再发感染。高效过滤法去除血液制品中含有CMV的白细胞，能有效地使血液传播CMV感染率控制在5％以内。更昔洛韦引起中性粒细胞减少发生率为40％，无长期骨髓抑制作用，停药后可以恢复。磷甲酸钠或可耐（Foscarnet）能有效治疗CMV感染，无骨髓抑制作用，用于更昔洛韦耐药者的治疗，尚无进一步疗效观察报告。无环鸟苷无骨髓抑制作用，部分移植中心于移植后早期应用，500mg/m2，分2次使用，预防CMV或HSV激活，可减少感染发病率，延迟病情发作。VZV检查血清学阳性者可给予无环苷预防，于移植后持续口服6个月。EB病毒、呼吸道合胞病毒、乳多空病毒、腺病毒、轮状病毒、副流感病毒等感染的预防，尚无有效方法。（三）真菌及寄生虫感染的预防预防真菌，用氟康唑200～400mg/d，口服。TMP-SMZ或戊烷眯能有效地预防卡氏肺囊虫，移植开始即口服TMP-SMZ，每日2次，造血重建后给TMP-SMZ1.0，2/d，每周二、五给药，共6～12个月，伴慢性GVHD者需延长时间。乙胺嘧啶预防弓浆虫感染，但不能清除包囊。四、感染的治疗（一）经验性治疗移植的早期出现发热，感染的可能性极大，而且不易判断感染的部位及致病原，极可能发生败血症和感染性休克。一旦有感染，首先应尽快明确病原菌，尽可能进行血液、体液及分泌物细菌培养和药敏实验，必要时进行骨髓培养。取血培养应在给予抗生素前及高热时采血，同时进行厌氧菌培养及真菌培养。发热伴有寒颤，怀疑静脉留置导管引起感染，应果断拔除导管，对导管内容进行细菌培养。感染未得到病原学诊断前，积极寻找感染病灶，考虑既往用药史，分析预备移植时药浴后的皮肤细菌培养及药敏结果。中性粒细胞低于0.5×109/L，单次测体温达38℃以上或24h测三次体温均38℃以上，除外药物及输血等因素可考虑有感染。粒细胞缺乏伴发热的感染部位，25％为口咽部、25％为下呼吸道、15％为静脉留置导管皮肤处、15％为胃肠道、10％为会阴、5％为尿道、5％为鼻部。及早选择有效足量的广谱抗生素，对革兰阳性菌首选万古霉素，革兰阴性菌用氨基糖甙类联合半合成青霉素，或头孢菌素类、奎诺酮类、碳青酶烯类药物。用药观察48～72h，如体温下降继用原方案；若已确定病原菌，换用细菌敏感的抗生素；若病原菌不明确，体温不下降，换用抗生素，继续观察48～72h。继续观察如体温下降或病菌明确，继续治疗观察或换药；如体温不下降，或治疗后体温下降后复升，病菌仍不明确，可能有真菌、病毒、结核菌等感染，要进行经验性抗真菌治疗及相应治疗。临床经验认为，移植后中性粒细胞缺乏伴有发热时，选择抗生素不按传统阶梯用药，而是直接用最强的广谱抗生素，如用碳青酶烯类加万古霉素，或加氨基糖甙类，争取尽快将病原菌杀灭，控制病情。（二）针对性治疗为达到有效的治疗目的，确定病原体后选用敏感的抗微生物药物。抗生素要足量广谱，各抗生素之间有协同作用，无交叉耐药。由于移植预处理使肠道粘膜损伤，不利于药物吸收，应静脉输注给药，尽快达到有效血药浓度。一般常规治疗10～14d或更长时间，中性粒细胞达到0.5×109/L～1.0×109/L以上，考虑停药。金黄色葡萄球菌感染首选苯唑西林或氯唑西林，替代选头孢唑啉、头抱呋辛、克林霉素。耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）感染首选万古霉素，替代选氟喹诺酮类、碳青酶烯类；肠杆菌科（大肠杆菌、变形杆菌、肠杆菌属等）感染首选二、三代头孢菌素联用喹诺酮类或氨基糖甙类，替代选氟喹诺酮类、碳青酶烯类、氨曲南；铜绿假单胞菌感染首选三、四代头孢菌素（舒巴坦／头孢哌酮或头孢吡肟），替代选氨基糖甙类联用碳青酶烯类或氨曲南；流感嗜血杆菌感染选三、四代头孢菌素（舒巴坦／头孢哌酮或头孢吡肟）或氟喹诺酮类；厌氧菌感染首选青霉素联用甲硝哩、克林霉素，替代选替硝唑、氨卞西林、阿莫西林；真菌感染首选氟康唑、二性霉素B、替代选伊曲康唑、米康唑。二性霉素B胶体制剂可安全有效地治疗真菌感染；巨细胞病毒感染选更昔洛韦或磷甲酸钠，或联用免疫球蛋白，膦甲酸钠为广谱抗病毒药，直接抑制病毒的DNA多聚酶及反转录酶，对巨细胞病毒和I型及II型单纯疮疹病毒均有抑制作用，不引起白细胞减少及肝肾功能异常；乙型肝炎病毒可用拉米夫定（lamivudine）治疗；卡氏肺囊虫感染可用TMP-SMZ或戊烷眯治疗。（三）耐药细菌感染及治疗目前感染的病菌对抗生素的耐药率迅速增加，可见对3种以上不同抗生素的多重耐药。发生耐药的机制有产生β-内酸酶、氨基糖甙化酶等灭活酶，青霉素结合蛋白改变，细菌泵出药物增加等学说。耐药细菌多为条件致病菌，革兰阳性细菌感染逐渐增多，特别是MRSA及耐甲氧西林的表皮葡萄球菌（MRSE）感染发生率逐年增加，院内感染MRSA达72％，MRSE达60％。青霉素耐药的肺炎链球菌感染也较多见。约有80％的凝固酶阴性葡萄菌对万古霉素以外的抗生素均耐药，对万古霉素耐药的肠球菌近年也在增加。移植过程中出现中性粒细胞减少伴发热，常为革兰阳性细菌感染，治疗首选万古霉素（稳可信、去甲万古霉素），对MRSA和MRSE敏感，无耐药。碳青酶烯类包括泰能（亚胺培南／西司他丁）、美平（美洛培南）及克林霉素等药物治疗MRSA，均能达到有效的杀菌作用。近年报告革兰阴性菌耐药率增加，有肠杆菌科的肺炎杆菌、大肠杆菌、粘质沙雷菌、枸橼酸菌属、志贺菌属、不动杆菌、绿脓杆菌、流感杆菌等。治疗用药选择三代头孢菌素（复达欣）、氨曲南（君刻单）、碳青酶烯类等。碳青酶烯类抗菌谱最广，并有“抗生素后效应”，主要作用于青霉素结合蛋白-2，使细菌变形而破裂死亡，临床治疗革兰阳性细菌和革兰阴性菌感染，效果很好。国内调查1172株革兰阴性杆菌药敏，对亚胺培南耐药仅34株（2．9％），但对碳青酶烯类，天然耐药的嗜麦芽苛养单胞菌、洋葱假单胞菌及相当耐药的肠球菌属、MRSA等渐增多。铜绿假单胞菌对某些头孢菌素出现耐药，耐药率头孢三嗪为44％，头孢哌酮为26％，头孢他定为21％。治疗选用药物有第三代头孢菌素，如头孢哌酮／舒巴坦（舒普深）、头孢匹胺（先福毗兰），第四代头孢菌素，如头抱吡肟（马斯平），或碳青酶烯类。该类药均对β-内酞胺酶稳定，抗菌谱广。舒普深或马斯平，单药治疗中性粒细胞减少而发生的感染，疗效较好，头孢菌素类或碳青酶烯类联用氨基糖甙类治疗效果更好。