早期肝纤维化怎么办？

      指导意见：
      由于肝纤维化的并发症只有在疾病的终末期才会发生，因此治疗的目标是减弱而不是消除肝脏对慢性损害的反应，抗纤维化治疗可以部分逆转或者减慢肝纤维化的进展。一般认为，抗肝纤维化药物仅对肝纤维化3期以下者有效，如已达4期，则难以产生疗效，因抗肝纤维化药物对老化的胶原纤维无作用，因此必须予以早期治疗。如早期进行有效的治疗，可使肝纤维化完全逆转。肝纤维化治疗需持续多长时间尚不明确。由于肝纤维化是一个慢性过程，治疗或许需持续几年的时间，这一过程可以是间断性的。目前研究表明肝纤维化经治疗5年内可以产生明显的肝纤维化逆转。理想的抗肝纤维化治疗应具有以下特点：针对肝星状细胞(hepaticstellatecell，HSC)，并有高度的特异性；对肝实质细胞及其他非实质细胞的毒性小；应能有效逆转进展性肝纤维化，而不是仅仅阻止新的胶原的沉积。1.肝纤维化的治疗策略(1)治疗原发病、去除病因：这是目前最有效的治疗肝纤维化的方法。有众多文献报道了去除病因后，各种原因肝病所致的肝纤维化得以逆转。在酒精性肝病患者，戒酒后肝纤维化可以获得显著改善。在伴有HBV或HCV感染的肝纤维化患者，经抗病毒治疗有效时，也可以观察到肝纤维化的显著改善。其他去除病因的措施包括去除血色病患者体内铁沉积，去除wilson's病患者体内的铜沉积，杀灭血吸虫，停用导致肝脏损伤的药物等。(2)减弱炎症与免疫反应：在用IFN-a治疗HCV的过程中，观察到即使患者对病毒抑制没有反应，也可以有中等强度的抗纤维化效应，提示IFN-a的抗炎作用可能具有一定的抗纤维化作用。大量的具有抗炎活性的药物在体内或体外的实验中均证实可以下调HSC的活化。类固醇激素在治疗某些类型的肝病患者中已经应用了几个世纪，尤其是在自身免疫性肝病的治疗上。新的调节炎症反应的药物，包括TNF-a拮抗剂、环氧化酶抑制剂尚需要大规模的临床试验来证明其有效性。(3)抑制肝星状细胞的活化：由于HSC在肝纤维化发生中的中心地位，减少静止HSC向活化肝星状细胞的转变是一个颇具吸引力的方向。一个可能的途径是减少氧应激，因氧应激可以激活HSC，尤其是在酒精性肝病、HCV感染和铁沉积病。抗氧化剂可以减少HCV感染患者HSC的活化，在实验性铁沉积中可以阻断肝纤维化的发生。抗氧化剂包括维生素E、水飞蓟宾、硫腺苷甲硫氨酸等。水飞蓟宾具有细胞保护和抑制Kupffer细胞活性、减少肝脏损伤的作用。硫腺苷甲硫氨酸是谷氨酰胺合成的底物，具有肝脏保护作用和抗氧化特性，可以缓解酒精、胆管阻塞及CCl4所致的肝硬化。其他抑制HSC活化的药物有：IFN-r在HSC培养及肝纤维化动物模型中均可以下调HSC的激活；瘦素(Leptin)在活化的HSC表面具有表达，它可影响脂质代谢及创伤愈合，并很早就已注意到缺乏Leptin的动物较少发生肝脏损伤和纤维化，因此深入了解Leptin在HSC中的作用可能产生新的治疗肝纤维化的策略。(4)中和细胞反应：活化的HSC特征包括脂质丢失、获得收缩性、大量增殖及产生胶原等。这些特征主要是由细胞因子引起的，如血小板衍生生长因子(PDGF)和内皮素(ET)。这些因子的拮抗剂、受体或细胞内信号分子都是药物作用的靶点。某些促增殖因子，如成纤维细胞生长因子(FGF)，PDGF和血管内皮生长因子(VEGF)等都属于酪氨酸蛋白激酶受体家族。抑制细胞因子介导的基质合成是治疗肝纤维化的主要措施。TGF-β1是最主要的促纤维化因子，TGF-β1拮抗剂，包括单克隆抗体和蛋白酶抑制剂正在进行广泛的临床前实验。抑制TGF-β1的作用，不仅可以抑制基质合成，还可以加速基质的降解，其疗效已在亚硝胺及胆管阻塞所造成的肝纤维化模型中得到证实。不管是蛋白酶抑制剂还是血管紧张素转化酶抑制药，都具有减少TGF-β1活性的作用。另一个方法是应用可溶性的6-磷酸甘露糖(M6P)竞争性与膜表面M6P受体结合，以阻断或减少TGF-β1与M6P受体的结合。因为TGF-β1可以结合并活化HSC膜表面的M6P受体，从而发挥促HSC作用。但由于TGF在抗肿瘤、调节免疫及抑制炎症反应等方面的作用，长期应用TGF拮抗药时其安全性受到密切关注。在动物模型中，利用肝脏生长因子(hepaticgrowthfactor，HGF)作为肝脏保护药物治疗肝纤维化得到了令人鼓舞的结果。HGF可以促进肝细胞有丝分裂，调节肝星状细胞的增殖、胶原合成及TGF表达。直接应用HGF或其基因治疗在不同的动物模型中均可以阻止肝纤维化的进展，但其作用机制和细胞位点尚不清楚。其他方法包括通过抑制胶原合成酶类如脯氨酸羟化酶，或者抑制胶原mRNA的翻译等直接抑制胶原的合成。(5)诱导肝星状细胞凋亡：通过诱导肝星状细胞凋亡来促进肝纤维化的恢复是治疗的另一个重要策略。在实验性肝纤维化模型中，肝星状细胞的凋亡可使肝纤维化逆转。相反，对凋亡的抵抗可以延长活化的肝星状细胞的生存，对肝纤维化的进展起重要作用。胶黏毒素(Gliotoxin)可以刺激活化肝星状细胞的凋亡，从而减轻肝纤维化。已经证实组织金属蛋白酶抑制药(TIMP-1)与凋亡的抵抗之间存在明显的相关性。因此抑制TIMP的活性具有双重作用，既可以促进基质的降解，又可以诱导肝星状细胞的凋亡。(6)增加基质的降解：治疗肝纤维化不仅要减少细胞外基质的沉积，还要使已沉积的基质降解，这有助于肝功能的恢复。TGF-β1拮抗药通过抑制TIMP的活性，增加间质胶原酶的活性而促进基质的降解。