如何治疗系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(systemic lupus Erythematosus,SLE)是自身免疫介导的,以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病.血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征.对于SLE的诊断和治疗应包括如下内容：
      ①明确诊断；②评估SLE疾病严重程度和活动性；③拟订SLE常规治疗方案；④处理难控制的病例；⑤抢救SLE危重症；⑥处理或防治药物副作用；⑦处理SLE患者面对的特殊情况,如妊娠,手术等.
      其中前3项为诊疗常规,后4项常需要有经验的专科医生参与和多学科的通力协作.
      

目前还没有根治的办法,但恰当的治疗可以使大多数患者达到病情的完全缓解.强调早期诊断和早期治疗,以避免或延缓组织脏器的病理损害.SLE是一种高度异质性的疾病,临床医生应根据病情的轻重程度,掌握好治疗的风险与效益之比.既要清楚药物的毒副反应,又要明白药物给患者带来的生机.
      3.2.1轻型SLE的药物治疗：患者虽有疾病活动,但症状轻微,仅表现光过敏,皮疹,关节炎或轻度浆膜炎,而无明显内脏损害.药物治疗包括：①非甾体抗炎药(NSAIDs)可用于控制关节炎.应注意消化道溃疡,出血,肾,肝功能等方面的副作用.②抗疟药可控制皮疹和减轻光敏感,常用氯喹0.25g每日1次,或羟氯喹200mg,每日1~2次.主要不良反应是眼底病变,用药超过6个月者,可停药1个月,有视力明显下降者,应检查眼底,明确原因.有心脏病史者,特别是心动过缓或有传导阻滞者禁用抗疟药.③可短期局部应用激素治疗皮疹,但脸部病变应尽量避免使用强效激素类外用药,一旦使用,不应超过1周.④小剂量激素(泼尼松≤0.5mg·kg-1·d-1)可减轻症状.⑤权衡利弊,必要时可用硫唑嘌呤,甲氨蝶呤或环磷酰胺等免疫抑制剂.应注意轻型SLE可因过敏,感染,妊娠生育,环境变化等因素而加重,甚至进入狼疮危象.
      3.2.2重型SLE的治疗：治疗主要分两个阶段,即诱导缓解和巩固治疗.诱导缓解目的在于迅速控制病情,阻止或逆转内脏损害,力求疾病完全缓解(包括血清学指标,症状和受损器官的功能恢复),但应注意过度免疫抑制诱发的并发症,尤其是感染,性腺抑制等.目前,多数患者的诱导缓解期需要超过0.5~1年才能达到缓解,不可急于求成.①糖皮质激素：具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用,是治疗SLE的基础药.糖皮质激素对免疫细胞的许多功能及免疫反应的多个环节均有抑制作用,尤以对细胞免疫的抑制作用突出,在大剂量时还能够明显抑制体液免疫,使抗体生成减少,超大剂量则可有直接的淋巴细胞溶解作用.激素的生理剂量相当于泼尼松7.5mg/d,能够抑制前列腺素的产生.由于不同激素剂量的药理作用有所侧重,病情和患者间对激素的敏感性有差异,因此临床用药要个体化.重型SLE的激素标准剂量是泼尼松1mg·kg-1·d-1,通常晨起1次服用(高热者可分次服用),病情稳定后2周或疗程8周内,开始以每1~2周减10%的速度缓慢减量,减至泼尼松0.5mg·kg-1·d-1后,减药速度按病情适当调慢；如果病情允许,维持治疗的激素剂量尽量小于泼尼松10mg/d.在减药过程中,如果病情不稳定,可暂时维持原剂量不变或酌情增加剂量或加用免疫抑制剂联合治疗.可选用的免疫抑制剂如环磷酰胺,硫唑嘌呤,甲氨蝶呤等,联合应用以便更快地诱导病情缓解和巩固疗效,并避免长期使用较大剂量激素导致的严重副作用.对有重要脏器受累,乃至出现狼疮危象的患者,可以使用较大剂量(泼尼松≥2mg·kg-1·d-1)甚至甲泼尼龙(methylprednisolone,MP)冲击治疗,MP可用至500~1000mg,每日1次,加入5%葡萄糖溶液250ml,缓慢静脉滴注1~2h,连续3d为1疗程,疗程间隔期5~30d,间隔期和冲击后需口服泼尼松0.5~1mg·kg-1·d-1,疗程和间隔期长短视具体病情而定.甲泼尼龙冲击疗法对狼疮危象常具有立竿见影的效果,疗程多少和间隔期长短应视病情因人而宜.MP冲击疗法只能解决急性期的症状,疗效不能持久,必须与环磷酰胺冲击疗法配合使用,否则病情容易反复.需强调的是,在大剂量冲击治疗前或治疗中应密切观察有无感染发生,如有感染应及时给予相应的抗感染治.
      SLE的激素疗程较漫长,应注意保护下丘脑-垂体-肾上腺轴,避免使用对该轴影响较大的地塞米松等长效和超长效激素.激素的副作用除感染外,还包括高血压,高血糖,高血脂,低钾血症,骨质疏松,无菌性骨坏死,白内障,体重增加,水钠潴留等.治疗开始应记录血压,血糖,血钾,血脂,骨密度,胸片等作为评估基线,并定期随访.应指出对重症SLE患者,尤其是在危及生命的情况下,股骨头无菌性坏死并非是使用大剂量激素的绝对禁忌.大剂量MP冲击疗法常见副作用包括：脸红,失眠,头痛,乏力,血压升高,短暂的血糖升高；严重副作用包括：感染,上消化道大出血,水钠潴留,诱发高血压危象,诱发癫痫大发作,精神症状,心律失常,有因注射速度过快导致突然死亡的报道,所以MP冲击治疗应强调缓慢静脉滴注60min以上；用药前需注意水,电解质和酸碱平衡.②环磷酰胺(cyclophosphamide,CYC)：是主要作用于S期的细胞周期特异性烷化剂,通过影响DNA合成发挥细胞毒作用.其对体液免疫的抑制作用较强,能抑制B细胞增生和抗体生成,且抑制作用较持久,是治疗重症SLE的有效的药物之一,尤其是在LN和血管炎的患者中,环磷酰胺与激素联合治疗能有效地诱导疾病缓解,阻止和逆转病变的发展,改善远期预后.目前普遍采用的标准环磷酰胺冲击疗法是：0.5~1.0g/㎡体表面积,加入生理盐水250~500ml中静脉滴注,每3~4周1次,个别难治,危重患者可缩短冲击间期.多数患者6~12个月后病情缓解,而在巩固治疗阶段,常需要继续环磷酰胺冲击治疗,逐渐延长用药间歇期,至3个月1次,维持数年.过去认为环磷酰胺累积剂量不应超过9~12g以上,新近的研究提示,环磷酰胺累积剂量并不受此限制.但是,由于各人对环磷酰胺的敏感性存在个体差异,年龄,病情,病程和体质使其对药物的耐受性有所区别,所以治疗时应根据患者的具体情况,掌握好剂量,冲击间隔期和疗程,既要达到疗效,又要避免不良反应.白细胞计数对指导环磷酰胺治疗有重要意义,治疗中应注意避免导致白细胞过低,一般要求白细胞低谷不小于3.0×109/L.环磷酰胺冲击治疗对白细胞影响有一定规律,一次大剂量环磷酰胺进入体内,第3天左右白细胞开始下降,7~14d至低谷,之后白细胞逐渐上升,至21d左右恢复正常.对于间隔期少于3周者,应更密切注意血象监测.大剂量冲击前需查血常规.除白细胞减少和诱发感染外,环磷酰胺冲击治疗的副作用包括：性腺抑制(尤其是女性的卵巢功能衰竭),胃肠道反应,脱发,肝功能损害,少见远期致癌作用(主要是淋巴瘤等血液系统肿瘤),出血性膀胱炎,膀胱纤维化和长期口服而导致的膀胱癌.③硫唑嘌呤(azathioprine)：为嘌呤类似物,可通过抑制DNA合成发挥淋巴细胞的细胞毒作用.疗效不及环磷酰胺冲击疗法,尤其在控制肾脏和神经系统病变效果较差,而对浆膜炎,血液系统,皮疹等较好.用法1~2.5mg·kg-1·d-1,常用剂量50~100mg/d.副作用包括：骨髓抑制,胃肠道反应,肝功能损害等.少数对硫唑嘌呤极敏感者用药短期就可出现严重脱发和造血危象,引起严重粒细胞和血小板缺乏症,轻者停药后血象多在2~3周内恢复正常,重者则需按粒细胞缺乏或急性再生障碍性贫血处理,以后不宜再用.④甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)：为二氢叶酸还原酶拮抗剂,通过抑制核酸的合成发挥细胞毒作用.疗效不及环磷酰胺冲击疗法,但长期用药耐受性较佳.剂量10~15mg,每周1次,或依据病情适当加大剂量.主要用于关节炎,肌炎,浆膜炎和皮肤损害为主的SLE.其副作用有胃肠道反应,口腔黏膜糜烂,肝功能损害,骨髓抑制,偶见甲氨蝶呤导致的肺炎和肺纤维化.⑤环孢素：可特异性抑制T淋巴细胞白细胞介素(IL)-2的产生,发挥选择性的细胞免疫抑制作用,是一种非细胞毒免疫抑制剂.对狼疮肾炎(特别是Ⅴ型LN)有效,环孢素剂量3~5mg·kg-1·d-1,分2次口服.用药期间注意肝,肾功能及高血压,高尿酸血症,高血钾等,有条件者应通过测血药浓度调整剂量.血肌酐较用药前升高30%,需要减药或停药.环孢素对LN的总体疗效不如环磷酰胺冲击疗法,且价格昂贵,毒副作用较大,停药后病情容易反跳等.⑥霉酚酸酯：为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂,可抑制嘌呤从头合成途径,从而抑制淋巴细胞活化.治疗狼疮性肾炎有效,能够有效的控制Ⅳ型LN活动.剂量为10~30mg·kg-1·d-1,分2次口服.
      3.2.3狼疮危象的治疗：治疗目的在于挽救生命,保护受累脏器,防止后遗症.通常需要大剂量甲泼尼龙冲击治疗,针对受累脏器的对症治疗和支持治疗,以帮助患者度过危象.后继的治疗可按照重型SLE的原则,继续诱导缓解和维持巩固治疗.①急进性肾小球肾炎：表现为急性进行性少尿,浮肿,蛋白尿/血尿,低蛋白血症,贫血,肾功能进行性下降,血压增高,高血钾,代谢性酸中毒等.B超肾脏体积常增大,肾脏病理往往呈新月体肾炎,多符合WHO的LN的Ⅳ型.治疗包括纠正水电解质酸碱平衡紊乱,低蛋白血症,防治感染,纠正高血压,心力衰竭等并发症,为保护重要脏器,必要时需要透析支持治疗.为判断肾损害的急慢性指标,明确肾损病理类型,制定治疗方案和判断预后,应抓住时机肾穿.对明显活动,非纤维化/硬化等不可逆病变为主的患者,应积极使用激素(泼尼松≥2mg·kg-1·d-1),或使用大剂量MP冲击疗法,同时用环磷酰胺0.4~0.8g,每2周静脉冲击治疗.②神经精神狼疮：必须除外化脓性脑膜炎,结核性脑膜炎,隐球菌性脑膜炎,病毒性脑膜脑炎等中枢神经系统感染.弥漫性神经精神狼疮在控制SLE的基础药物上强调对症治疗,包括抗精神病药物(与精神科医生配合),癫痫大发作或癫痫持续状态时需积极抗癫痫治疗,注意加强护理.抗心磷脂抗体(ACL)相关神经精神狼疮,应加用抗凝,抗血小板聚集药物.有全身血管炎表现的明显活动证据,应用大剂量MP冲击治疗.中枢狼疮包括横贯性脊髓炎在内,在除外中枢神经系统感染的情况下,可试用地塞米松10mg,或地塞米松10mg加MTX10mg鞘内注射,每周1次,共2~3次.③重症血小板减少性紫癜：血小板9/L,有自发出血倾向,常规激素治疗无效(1mg·kg-1·d-1),应加大激素用量用至2mg·kg-1·d-1以上.还可静脉滴注长春新碱(VCR)1~2mg/周,共3~6次.静脉输注大剂量免疫球蛋白(IVIG)对重症血小板减少性紫癜有效,可按0.4g·kg-1·d-1,静脉滴注,连续3~5d为1个疗程.IVIG一方面对SLE本身具有免疫治疗作用,另一方面具有非特异性的抗感染作用,可以对大剂量甲泼尼龙和环磷酰胺的联合冲击治疗所致的免疫力挫伤起到一定的保护作用,能够明显提高各种狼疮危象治疗的成功率.无骨髓增生低下的重症血小板减少性紫癜还可试用其他免疫抑制剂,如环磷酰胺,环孢素等.其他药物包括达那唑,三苯氧胺,维生素C等.内科保守治疗无效,可考虑脾切除.④弥漫性出血性肺泡炎和急性重症肺间质病变：部分弥漫性出血性肺泡炎的患者起病可无咯血,支气管镜有助于明确诊断.本病极易合并感染,常同时有大量蛋白尿,预后很差.迄今无治疗良策.对SLE累及肺脏应提高警惕,结合SLE病情系统评估,影像学,血气分析和纤维支气管镜等手段,以求早期发现,及时诊断.治疗包括氧疗,必要时机械通气,控制感染和支持治疗.可试用大剂量MP冲击治疗,IVIG和血浆置换.⑤严重的肠系膜血管炎：常需2mg·kg-1·d-1以上的激素剂量方能控制病情.应注意水电解质酸碱平衡,加强肠外营养支持,防治合并感染,避免不必要的手术探查.一旦并发肠坏死,穿孔,中毒性肠麻痹,应及时手术治疗